Ce este inflamația? Care este legătura cu cancerul?

Inflamația, procesul inflamator, reacția inflamatorie sau, în limbaj popular, inflamarea, reprezintă totalitatea răspunsurilor fiziologice ale țesuturilor vascularizate la orice leziune, agenți străini vii sau nevii ori deteriorări interne/externe. Termenul provine din latinescul „a da foc” și urmărește atragerea celulelor sistemului imunitar la locul atacului pentru distrugerea agresorului.

Răspunsul imunitar poate fi celular, umoral, lichidian, sau vascular.

Deși inflamația este în mod normal patologică, reacția inflamatorie este un răspuns fiziologic al corpului. Deoarece denumirea populară de puroi/inflamare este folosită des și pentru abcese, este mai potrivit termenul inflamație. Subiectul constituie baza patologică a bolilor.

Semnele inflamației

Există 5 semne principale:

1. Roșeață
2. Durere
3. Creșterea căldurii locale
4. Umflare și
5. Pierderea funcției

Cancer și inflamație

Inflamația este și una dintre Cele 10 caracteristici fundamentale ale cancerului. Mediul tumorii nu conține doar celule canceroase, ci și celule imunitare inflamatorii; se numește micromediu tumoral . Celulele cresc factorii de creștere și enzimele, susținând vase noi și răspândirea. Produc și radicali reactivi de oxigen care deteriorează ADN-ul și provoacă transformare canceroasă.

Inflamația favorizează cancerul și toate etapele formării tumorii. Cancerul, țesutul conjunctiv înconjurător și celulele imunitare inflamatorii interacționează organizat pentru a forma un micromediu tumoral (TMÇ) inflamator. Celulele sale au mare plasticitate și își schimbă continuu fenotipul și funcțiile. Definirea regulilor mecanismelor moleculare și celulare ale inflamației protumorale va fi necesară unor tratamente mai eficiente.

Inflamația asociată cancerului poate fi declanșată în momente diferite ale dezvoltării. Pentru a afecta rolurile și mecanismele, contează înțelegerea începutului și persistenței sale, atât temporal, cât și prin stimuli, figura 1.

Figura 1: A) Inflamația asociată cancerului poate începe în momente diferite. Ca autoimunitate sau infecție, poate preceda carcinogeneza , poate fi declanșată de celulele canceroase sau de tratamentul anticancer. B) Mulți factori intracelulari, ai gazdei sau de mediu pot provoca inflamație tumorală în tipuri diferite.

Inflamație cronică, infecție și autoimunitate înaintea tumorii

Aproximativ, din toate cazurile, %15-20sunt precedate în același țesut sau organ de infecție, inflamație cronică ori autoimunitate. Inflamația protumorală este astfel declanșată cu mult înaintea tumorii.

Există și factori de mediu care favorizează total sau parțial cancerul prin inflamație cronică, uneori de grad redus, alteori severă. Poate preceda ori însoți tumora. În raport cu gazda, factorii pot fi sistemici sau locali. Fumul de tutun provoacă mai ales inflamație pulmonară și respiratorie, favorizând cancerul pulmonar și mezoteliomul . În schimb, inflamația redusă din obezitate și hiperglicemie este adesea sistemică și poate crește riscul hepatic, pancreatic, colorectal și mamar. Diabetul tip II, considerat anterior factor independent, poate fi privit ca parte a inflamației și leziunilor tisulare asociate obezității.

Inflamație indusă de tumoră

Totuși, majoritatea cancerelor nu se dezvoltă înaintea unei inflamații cronice îndelungate. De exemplu, deși boala inflamatorie intestinală favorizează cancerul asociat colitei, doar aproximativ %2 dintre cancerele colorectale au inflamație anterioară. La animale, inhibarea răspunsului inflamator a împiedicat creșterea și progresia chiar a cancerelor aparent neinflamatorii.

Faptul că tumorile considerate neinflamatorii recrutează celule imunitare și cresc mediatorii inflamatori pentru a susține creșterea și remodela favorabil TMÇ a dus la termenul „inflamație indusă de tumoră”, TKİ.

Declanșatorii TKİ pot diferi în tumorile bogate în microbi și cele sterile. În cancerul asociat colitei, lezarea barierei intestinale prin oncogene permite deplasarea bacteriilor comensale și produselor lor, recunoscute de celulele mieloide tumorale, declanșând IL-23 și TKİ dependentă de IL-23.

În tumorile nelegate de suprafețe mucoase, stimulul inițial poate fi perceperea transformării oncogenice, modificărilor metabolice, morții celulare sau hipoxiei.

Inflamația asociată tratamentului oncologic

Un alt tip răspunde diferitelor tratamente, inclusiv chimioterapie, radioterapie și infiltrarea imună indusă de terapii biologice ori imunoterapii recente. Activarea imunității în tumoră după tratament este principiul imunoterapiilor actuale. Poate susține stimularea răspunsurilor antitumorale combinate cu terapiile standard.

Uneori, celulele tumorale atacate și muribunde eliberează ATP și proteina 1 a grupului cu mobilitate ridicată (High Mobility Group Box 1), modele moleculare asociate leziunilor, declanșând IL-1α și alte citokine stimulante. Împreună cu neoantigenele eliberate, pot iniția și susține răspunsuri T antitumorale noi sau provoca imunosupresie. Rezultatul depinde de efectul schemei citotoxice ori radioterapiei asupra activării și funcției celulelor imunitare anticancer.

Multe tumori au deficit de moarte apoptotică, astfel că necroza poate stimula imunitatea. De exemplu, necroptoza tumorală poate declanșa, chiar prin antigenele celulelor muribunde și rămase, imunitate locală și abscopală împotriva tumorii.

Important, distrugerea parțială a tumorilor și eliberarea materialului mort pot avea frecvent efecte imunosupresoare. Provoacă un răspuns asemănător leziunii țesutului normal, urmat de vindecare și reparare. Recunoașterea celulelor muribunde stimulează citokinele și factorii de creștere din TMÇ și recrutarea suplimentară. Factorii extracelulari pot acționa ca semnale împotriva morții celulare, reducând eficiența tratamentului.

Celulele stem canceroase proliferează și metabolizează mai puțin, fiind mai puțin sensibile multor chimioterapii și radioterapii. Recrutarea mieloidă și eliberarea nucleotidelor pirimidinice oferă rezistență pancreatică la gemcitabină, exemplificând rolul metabolic neimun al celulelor inflamatorii în rezistență.

Alt mecanism: chimioterapia produce leziuni normale, mai ales intestinale, translocarea produselor microbiene inflamatorii și activarea inflamației sistemice. Favorizează suplimentar sindromul mielodisplazic și cancerele metastatice în care produsele microbiene accelerează metastazele.

În concluzie, inflamația asociată tratamentului apare numai după acesta, dar poate determina eficiența sau rezistența. Identificarea semnalelor exacte care o declanșează în dezvoltarea tumorii va clarifica mai amplu modul în care aceasta modelează TMÇ.

Surse și stimuli pentru inducerea inflamației în formarea tumorii

Există mecanisme diferite pentru inițierea răspunsurilor inflamatorii, cu cauze și stimuli asociați, figura 1B.

O caracteristică a cancerului este pierderea funcțiilor supresoare celulare. Un supresor frecvent mutat codifică proteina p53 și este Tp53. Proteina P53 reglează homeostazia prin multe funcții, inclusiv antagonism transcripțional cu factorul nuclear κB, NF-κB, regulator pozitiv al inflamației. Cum semnalele activatoare NF-κB există permanent în TMÇ și țesut normal, pierderea p53 funcțional crește exprimarea genelor inflamatorii dependente de NF-κB. Aceasta favorizează progresia și metastazarea colorectală. Pierderea supresorilor afectează și repararea ADN-ului, accelerând leziunile care declanșează inflamație.

Când dezvoltarea începe printr-un patogen precum HPV, recunoașterea persistenței sale promovează răspunsuri inflamatorii diferite. Recunoașterea patogenilor cancerigeni prin receptori „clasici” ai tiparelor moleculare conservate este un exemplu simplu de declanșare a inflamației înnăscute.

Altă paradigmă: multe cancere pot fi declanșate de microbiota comensală, prin aderarea microorganismelor la cancer sau eliberarea la distanță a metaboliților inflamatori. Microbii și produsele pot călători cu tumora chiar la locul metastazei, devenind sursă inflamatorie.

Deși sursa ori stimulul diferă, inducerea inflamației se asociază mereu puternic cu factori indispensabili oncogenezei: modificări oncogenice și supresoare, infecții în cancere microbiene sau pierderea barierei prin dezorganizare tisulară indusă de transformare. Fiind legată de răspunsul la pierderea homeostaziei, inducerea este „pre-codificată” în programele genetice și transcripționale necesare transformării și în multe condiții.

În concluzie

Studiile căilor inflamatorii protumorale arată că tumorile folosesc în interes propriu mecanisme evoluate pentru apărarea antiinfecțioasă și homeostazie. Inflamația TMÇ poate începe în momente diferite, înainte sau după formarea tumorii, ori rămâne tăcută până la metastază sau rezistență tardivă.

Există mai mulți stimuli tumorali: microorganisme cancerigene, factori de mediu, inflamație redusă asociată obezității și microbi comensali legați de lezarea barierei epiteliale.

Pe măsură ce tratamentele moderne se extind, inclusiv imunoterapia punctelor de control, vaccinurile și celulele CAR T, elucidarea rolului imun și inflamator în rezistență devine obligatorie. Inflamația participă la toate etapele, iar cercetările vor clarifica mecanismele moleculare și celulare mai ales în debut și metastaze, permițând terapii de precizie în multe cancere.