Ce este carcinogeneza? Cum se transformă o celulă normală într-o celulă canceroasă?

Ce este carcinogeneza?

Carcinogeneza, oncogeneza sau formarea tumorii este procesul prin care o celulă normală, în urma deteriorării materialului său genetic, se transformă într-o celulă canceroasă care se divide necontrolat; adică procesul prin care o celulă devine canceroasă. Procesul de transformare canceroasă este definit prin modificări la nivel celular, genetic și epigenetic, precum și prin diviziune celulară anormală.  

Echivalentul în limba engleză este cuvântul carcinogenesis; el este alcătuit din combinarea cuvintelor „carcino-” (cancer) și „genesis” (formare). În limba turcă se traduce și prin karsinogenezis.

Are loc procesul de carcinogeneză? De ce se transformă celulele noastre sănătoase în celule canceroase? Să privim împreună mai în profunzime acest proces.

Cum este ciclul de viață al unei celule normale?

Pentru a înțelege mai bine carcinogeneza, trebuie mai întâi să înțelegem ciclul de viață al unei celule normale. La fel ca noi, oamenii, și celulele noastre au un ciclu de viață. Celulele cresc și, când ajung la o anumită dimensiune, prin diviziunea celulară numită mitoză formează 2 celule noi. Desigur, acest ciclu este controlat și coordonat foarte strict de ADN-ul nostru. În această privință, putem compara ADN-ul cu un manual de utilizare. Este un manual atât de detaliat, încât conține instrucțiuni pentru autodistrugere în anumite condiții, cu daune minime pentru mediul din jur, proces numit apoptoză, și chiar instrucțiuni despre cum să fie reparate erorile apărute în acest manual. Mai mult, ADN-ul controlează și îmbătrânirea celulelor (senescența). Prin urmare, ADN-ul nostru conține informații despre toate funcțiile noastre, nu doar despre diviziune, însă în acest articol ne vom concentra mai ales asupra genelor asociate cancerului.

Care sunt genele asociate cancerului?

ADN-ul are o structură asemănătoare unei scări, cu dublu helix, și este alcătuit din 4 tipuri de nucleotide (adenină, timină, citozină și guanină). ADN-ul le oferă celulelor instrucțiuni despre ceea ce trebuie să facă.

Figura 1: ADN-ul uman este alcătuit din 3 miliarde de perechi de nucleotide, iar aproximativ 2% din helixul ADN este responsabil de producerea proteinelor, elementele de bază ale celulelor; aceste segmente semnificative ale ADN-ului se numesc gene. În ADN-ul nostru există aproximativ 20 de mii de gene, iar ansamblul tuturor genelor se numește genom. S-a constatat că peste 500 dintre genele umane sunt asociate cancerului.

La nivelul genelor cancerului pot apărea ereditare sau dobândite (somatice) mutații, care pot declanșa carcinogeneza și cresc riscul de a dezvolta cancer.

Genele asociate cancerului se împart în 3 clase principale:

1. Gene supresoare tumorale: Împiedică înmulțirea necontrolată a celulelor.
2. Oncogene: Sunt formele hiperactivate prin mutație ale „proto-oncogenelor”, responsabile în condiții normale de înmulțirea celulelor.
3. Gene de reparare a ADN-ului: Sunt responsabile de repararea leziunilor ADN-ului (Tabelul 1).

În prezent, pentru explicarea carcinogenezei este utilizat modelul de dezvoltare în mai multe etape. Și noi vom explica procesul folosind un model asemănător.

Etapele carcinogenezei

1. Primul pas în carcinogeneză: deteriorarea genetică

Transformarea unei celule normale și sănătoase într-o celulă canceroasă nu se produce dintr-odată. Aceasta are loc de-a lungul anilor, prin expunerea organismelor la substanțe care lezează ADN-ul, numite carcinogene.

Apariția leziunilor ADN-ului, de una singură, nu duce imediat la carcinogeneză. Pentru carcinogeneză, leziunile ADN-ului trebuie să depășească capacitatea celulei de a le repara și să se acumuleze. Acumularea leziunilor ADN-ului se poate produce, în esență, în 2 moduri:

1. Existența unor defecte ale mecanismelor de reparare a ADN-ului (de exemplu, ca urmare a modificărilor genelor ereditare ale cancerului) și/sau
2. Acumularea leziunilor ADN-ului după expunerea intensă la carcinogene din mediu (fumat îndelungat, consum excesiv de alcool, obezitate etc.)

Notă: 85% dintre leziunile genetice responsabile de cancer apar în cursul vieții din cauza factorilor de mediu, iar riscul de cancer crește odată cu vârsta; aproximativ 15% apar ca urmare a genelor afectate transmise de părinți.

În concluzie, acumularea leziunilor ADN-ului este mecanismul fundamental al carcinogenezei!

Figura 2: În graficul de mai jos sunt ilustrate două mecanisme:

• Sus: Cum este prevenită acumularea leziunilor ADN-ului prin mecanismele de reparare și prin apoptoză
• Jos: Cum duc la carcinogeneză mutațiile acumulate ca urmare a defectelor reparării ADN-ului sau a expunerii intense la carcinogene 

Figura 3: Carcinogenele se împart în endogene (produse de organismul nostru) sau exogene (la care suntem expuși din exterior), adică în 2 categorii. Putem da ca exemple de carcinogene endogene acizii biliari și radicalii liberi de oxigen, iar ca exemple de carcinogene exogene, fumatul și radiațiile.

Mecanismul care repară leziunile apărute în genomul celulelor există deja în celulă (genele de reparare a ADN-ului), însă acesta nu funcționează întotdeauna perfect sau pot apărea erori atât de mari, încât să nu poată fi reparate. O eroare asociată cancerului care scapă mecanismului de reparare (nu orice eroare apărută în genom duce la cancer; pe lângă cancer, există deja numeroase boli genetice) este transmisă celulelor-fiice prin diviziune, iar aceste celule cu leziuni genetice încep treptat să formeze o colonie.

Pentru ca o celulă devenită canceroasă să poată fi detectată prin orice investigație imagistică oncologică, ea trebuie să se dividă de aproximativ 30 de ori. Când se întâmplă acest lucru, tumora va ajunge la un volum de aproximativ 1 centimetru cub, o greutate de 1 gram și 1 miliard de celule.

2. Etapa de promovare

În această etapă, celulele devenite canceroase încep să se dividă rapid sub influența unor stimuli din mediu.

Substanțele care determină celulele să se dividă rapid în acest proces nu trebuie să fie neapărat carcinogene. Orice factor care declanșează diviziunea celulară va acționa asupra celulelor canceroase. De exemplu, estrogenul, un hormon sexual, stimulează creșterea masei canceroase (tumorii) în unele tipuri de cancer mamar.

Alimentația este un factor important în reducerea efectelor atât ale carcinogenelor, cât și ale acestor substanțe de promovare. Alimentele bogate în fibre au o asociere inversă cu cancerul, mai ales cu cancerul de colon. Așadar, prin creșterea consumului de alimente cu fibre, vă puteți reduce riscul de cancer de colon (vedeți Câte fibre alimentare ar trebui să consumăm?).

Un studiu pe animale a arătat că reducerea aportului caloric cu 30% a redus atât creșterea tumorii, cât și a prelungit durata vieții. Deși mecanismul nu este pe deplin elucidat, se consideră că acest lucru este determinat de reducerea leziunilor ADN-ului printr-un nivel mai scăzut al oxidării.

S-a observat că și alți compuși din fructe și legume încetinesc formarea cancerului. Legumele numite crucifere (de exemplu broccoli, conopidă, varză și varză de Bruxelles) sunt bogate în nutrienți, fibre, glucozinolați – substanțe chimice care conțin sulf –, indoli și izotiocianați. Experimentele pe animale au arătat că aceste substanțe împiedică dezvoltarea cancerului în diferite organe la șobolani și șoareci.

La oameni, se știe că alimentațiile sănătoase reduc riscul nu doar de cancer, ci de numeroase cancere. Totuși, scopul „reducerii riscului” și cel al „tratamentului” reprezintă lucruri diferite. Dieta mediteraneeană este una dintre dietele care reduc riscul de cancer, dar nu există nicio dietă aprobată pentru tratamentul cancerului (micșorarea tumorii). Desigur, persoanelor diagnosticate cu cancer li se recomandă totuși să urmeze un model alimentar sănătos.

3. Mutații suplimentare și tumora malignă

După cum am menționat, o celulă sănătoasă, normală, nu se transformă dintr-odată într-o celulă canceroasă. Pentru aceasta este necesar ca leziunile genetice să se acumuleze. Am definit primul pas în cancer drept mutație genetică, dar aceasta nu înseamnă că mutația genetică este un fenomen limitat la primul pas. Din acest punct de vedere, putem privi transformarea canceroasă ca pe un parametru, în locul unui răspuns bazat pe „Da / Nu”. O celulă care își începe parcursul spre cancer printr-o mutație continuă acest drum cu noi mutații la fiecare pas (vedeți Figura 1).

O celulă care, în urma unei mutații, își pierde capacitatea de a se autodistruge prin apoptoză (moarte celulară programată) poate suferi ulterior o altă mutație și poate dobândi capacitatea de a se ascunde de componentele sistemului imunitar, prin următoarea poate direcționa spre sine resursele nutritive ale organismului, iar printr-o alta poate dobândi capacitatea de a se divide foarte rapid.

În urma acestor schimbări, celulele canceroase dobândesc numeroase caracteristici care le oferă un avantaj; acestea se numesc Caracteristicile fundamentale ale cancerului. Figura 4 prezintă cele 10 caracteristici fundamentale ale cancerului.

Acesta este și principalul motiv pentru care riscul de cancer crește odată cu vârsta: acumularea erorilor genetice în celulele noastre... Așa cum aplicațiile de pe telefoanele noastre dobândesc periodic funcții noi prin actualizări, celulele devenite canceroase continuă să dobândească noi caracteristici prin mutații.

Celula canceroasă prezintă numeroase și variate diferențe „genetice” față de celula normală; totuși, la microscop există și unele diferențe „vizibile”, mai bine cunoscute. O parte dintre acestea sunt rezumate mai jos, în Figura 5. 

Concluzie

Carcinogeneza desemnează formarea cancerului, un proces foarte complex. Cancerul este o boală genetică la nivel celular, iar faptul că este genetic înseamnă că etapa esențială în transformarea canceroasă a unei celule constă în acumularea leziunilor genetice. Cât de departe poate ajunge cancerul prin aceste mutații depășește deocamdată capacitatea noastră de observare. Cancerul răspunde la fiecare tratament nou printr-o mutație care îl face insensibil la acel tratament. Desigur, acest lucru nu trebuie să ne ducă la pesimism. Creșterea ratelor de supraviețuire cu fiecare tratament nou reprezintă un succes al medicinei. Tratăm cu succes multe cancere în stadiile incipiente și am început să obținem rezultate încurajatoare și în stadiile avansate ale multora. Există, de asemenea, cancere pe care ne propunem să le transformăm în boli cronice.

*

Alte teorii mai puțin cunoscute

Există și alte teorii despre carcinogeneză și tratamentul cancerului, care nu fac parte dintre teoriile dominante. Aceste teorii pot fi folosite pentru a justifica unele tratamente alternative pentru cancer, însă trebuie deosebite de teoriile dominante ale cancerului, care au ipoteze testabile și baze raționale.

Câteva teorii alternative bazate pe dovezi științifice au început recent să fie acceptate. Unii oameni de știință consideră că un cancer ar putea apărea din cauza aneuploidiei (anomalii numerice și structurale ale cromozomilor), în locul mutațiilor și modificărilor epigenetice. De asemenea, ei privesc cancerul ca pe o boală metabolică în care celula direcționează oxigenul din calea producerii energiei (fosforilarea oxidativă) spre calea în care sunt produși radicalii liberi de oxigen. Aceasta duce la producerea energiei prin glicoliză aerobă în locul fosforilării oxidative și la creșterea stresului oxidativ prin acumularea radicalilor liberi de oxigen (teoria stresului oxidativ în cancer).

Unii autori au susținut că ipoteza potrivit căreia cancerul apare în urma unor mutații aleatorii succesive este prea simplă și au propus, în schimb, că acesta se datorează unor erori genetice înnăscute ale organismului, care îl împiedică să limiteze înmulțirea celulelor. O teorie înrudită propune că un cancer este un atavism, o revenire evolutivă la formele primitive de viață multicelulară. Genele responsabile de creșterea celulară necontrolată și de cooperarea dintre celulele canceroase seamănă foarte mult cu cele care au permis reunirea și dezvoltarea primelor forme de viață multicelulară. Deși aceste gene persistă în genomul animalelor mai complexe, precum oamenii, genele evoluate mai recent le țin sub control. Dacă noile gene de control sunt inactivate din orice motiv, celula poate reveni la programarea sa mai primitivă și se poate înmulți necontrolat. Teoria este o alternativă la ideea că un cancer începe cu celule invazive care evoluează în organism. În locul acestei evoluții suplimentare, ele au un număr fix de gene primitive, activate treptat, care le conferă o variabilitate limitată.

După cum am spus înainte de a prezenta teoriile, acestea sunt insuficiente din punctul de vedere al dovezilor științifice și al logicii, dar acest lucru nu demonstrează nici că sunt complet greșite. Sunt necesare cercetări suplimentare pentru aceasta.