რა არის ინფლამაცია, ანთება? როგორია მისი კავშირი კიბოსთან?
ამ სტატიაში
ინფლამაცია, ანთება, ანთებითი რეაქცია ან ხალხში ცნობილი სახელით ანთება, სისხლძარღვებით მომარაგებული ქსოვილების ფიზიოლოგიური პასუხების ერთობლიობაა ნებისმიერი დაზიანების მიმართ (ცოცხალი ან არაცოცხალი უცხო აგენტი, შინაგანი/გარეგანი ქსოვილური დაზიანება). ტერმინი ლათინური „ცეცხლის მოკიდებიდან“ მოდის და მიზანია იმუნური სისტემის უჯრედების თავდასხმის ადგილას მიზიდვა და აგენტის განადგურების შესაძლებლობა.
იმუნური სისტემის პასუხი შეიძლება იყოს უჯრედული, ჰუმორული (სითხის) ან ვასკულური (სისხლძარღვოვანი).
მიუხედავად იმისა, რომ ინფლამაცია ჩვეულებრივ პათოლოგიური მდგომარეობაა, ანთებითი რეაქცია ორგანიზმის ფიზიოლოგიური პასუხია. ხალხში „ჩირქის“ გამოთქმა ანთებისთვისაც გამოიყენება, თუმცა ხშირად აბსცესსაცასე უწოდებენ, ამიტომ ანთების ტერმინი უფრო შესაფერისია. ეს საკითხი დაავადებათა პათოლოგიურ საფუძველს წარმოადგენს.
ანთების ნიშნები
ზოგად ანთებას 5 მთავარი ნიშანი აქვს:
- სიწითლე
- ტკივილი
- ადგილობრივი ტემპერატურის ზრდა
- შეშუპება და
- ფუნქციის დაკარგვა
კიბო და ანთება
ანთება აგრეთვე კიბოს 10 ძირითადი თვისებაერთ-ერთია. სიმსივნის გარემო მხოლოდ კიბოს უჯრედებს კი არა, ანთებასთან დაკავშირებულ იმუნურ უჯრედებსაც მოიცავს; ამ გარემოს სიმსივნის მიკროგარემო ეწოდება. ეს უჯრედები ზრდის ფაქტორებისა და ფერმენტების რაოდენობას ზრდის და ახალი სისხლძარღვებისა და გავრცელების ხელშემწყობ გარემოს ქმნის. რეაქტიული ჟანგბადის რადიკალებით DNA-საც აზიანებს და კიბოს იწვევს.
ანთება კიბოს საფუძველს ამზადებს და სიმსივნის წარმოქმნის ყველა ეტაპს მხარს უჭერს. კიბოს უჯრედები, შემაერთებელი ქსოვილი და ანთებითი იმუნური უჯრედები ერთად ანთებითი სიმსივნის მიკროგარემოს (TMÇ) შესაქმნელად კარგად ორგანიზებულ ურთიერთქმედებაში შედის. TMÇ-ის უჯრედები ძალიან პლასტიკურია და ფენოტიპურ და ფუნქციურ თვისებებს მუდმივად ცვლის. სიმსივნის ხელშემწყობი ანთების მოლეკულური და უჯრედული მექანიზმების ძირითადი წესების განსაზღვრა უფრო ეფექტური მკურნალობების შესაქმნელად იქნება საჭირო.
კიბოსთან დაკავშირებული ანთება სიმსივნის განვითარების სხვადასხვა დროს შეიძლება დაიწყოს. ამიტომ მისი როლისა და მექანიზმების დასარღვევად მნიშვნელოვანია გავიგოთ, როდის, რა სტიმულით იწყება და როგორ გრძელდება (სურათი 1).
სურათი 1: A) კიბოსთან დაკავშირებული ანთება სხვადასხვა ეტაპზე შეიძლება დაიწყოს. აუტოიმუნიტეტის ან ინფექციის სახით კარცინოგენეზამდე შეიძლება გაჩნდეს, კიბოს უჯრედებით ან კიბოს საწინააღმდეგო მკურნალობით იყოს გამოწვეული. B) უჯრედშიდა, მასპინძლის უჯრედთან დაკავშირებულმა ან გარემო ფაქტორებმა სხვადასხვა ტიპში სიმსივნესთან დაკავშირებული ანთება შეიძლება გამოიწვიოს.
ქრონიკული ანთება, ინფექცია და აუტოიმუნიტეტი სიმსივნის წარმოქმნამდე
ყველა კიბოს დაახლოებით %15-20შემთხვევას წინ უსწრებს იმავე ქსოვილში ან ორგანოში ინფექცია, ქრონიკული ანთება ან აუტოიმუნიტეტი. ასეთ დროს კიბოს ხელშემწყობი ანთება სიმსივნემდე დიდი ხნით ადრე იწყება.
არსებობს გარემო ფაქტორებიც, რომლებიც ქრონიკული, ზოგჯერ დაბალი ხარისხის ან ძლიერი ანთებით კიბოს სრულად ან ნაწილობრივ საფუძველს უმზადებს და ხელს უწყობს. ანთება სიმსივნემდე ან მასთან ერთად შეიძლება განვითარდეს. მასპინძელ უჯრედთან მიმართებით ფაქტორები სისტემური ან ადგილობრივი/ორგანოსპეციფიკურია. მაგალითად, თამბაქოს კვამლი პირველ რიგში ფილტვისა და სასუნთქი გზების ანთებას იწვევს და ფილტვის კიბოსა და მეზოთელიომას ხელს უწყობს. სიმსუქნისა და ჰიპერგლიკემიის (მაღალი შაქრის) დაბალი ხარისხის ანთება კი ჩვეულებრივ სისტემურია და ღვიძლის, პანკრეასის, მსხვილი ნაწლავისა და ძუძუს ჩათვლით ბევრი კიბოს რისკს ზრდის. ადრე დამოუკიდებელ რისკფაქტორად მიჩნეული ტიპი-II დიაბეტი შეიძლება სიმსუქნესთან დაკავშირებული ანთებისა და ქსოვილური დაზიანების ნაწილად ჩაითვალოს.
სიმსივნით გამოწვეული ანთება
თუმცა კიბოების უმრავლესობა ხანგრძლივ ქრონიკულ ანთებამდე არ ვითარდება. მაგალითად, ანთებითი ნაწლავის დაავადება კოლიტთან დაკავშირებულ კიბოს საფუძველს ქმნის, თუმცა კოლორექტალური კიბოს მხოლოდ დაახლოებით 2%-ს წინ უძღვის ნაწლავის ანთება. ცხოველურ ექსპერიმენტებში კი ანთებითი პასუხის დათრგუნვამ თითქოს არაანთებით კიბოშიც შეაფერხა ზრდა და პროგრესირება.
ადრე „არაანთებითად“ აღწერილი კიბოების მიერ იმუნური უჯრედების მოზიდვამ და ზრდისა და TMÇ-ის სასარგებლოდ გადაკეთებისთვის ანთებითი მედიატორების ექსპრესიის გაზრდამ ტერმინი „სიმსივნით გამოწვეული ანთება“ (TKİ) წარმოშვა.
თუმცა მიკრობებით მდიდარ და სტერილურ სიმსივნეებში TKİ-ის გამომწვევი შეიძლება განსხვავდებოდეს. მაგალითად, კოლიტთან დაკავშირებულ კიბოში ონკოგენით გამოწვეული ნაწლავის ბარიერის რღვევა კომენსალურ ბაქტერიებსა და მათ პროდუქტებს გადაადგილებს; მათ სიმსივნესთან დაკავშირებული მიელოიდური უჯრედები ამოიცნობს და IL-23-ის წარმოებასა და IL-23-ზე დამოკიდებულ TKİ-ს იწვევს.
ლორწოვანთან დაუკავშირებელ სიმსივნეებში კი პირველი სტიმული შეიძლება ონკოგენური ტრანსფორმაციის, მეტაბოლური ცვლილების, უჯრედული სიკვდილის ან ჰიპოქსიის შეგრძნებით იყოს გამოწვეული.
მკურნალობასთან დაკავშირებული ანთება კიბოში
კიდევ ერთი ტიპი მკურნალობასთან დაკავშირებული ანთებაა, რომელიც ქიმიოთერაპიის, დასხივებისა და ახლახან ბიოლოგიური მკურნალობისა თუ იმუნოთერაპიის მიერ გამოწვეული იმუნური ინფილტრაციის პასუხად ვითარდება. მკურნალობის შემდეგ სიმსივნეში იმუნური სისტემის აქტივაცია არსებული იმუნოთერაპიების ლოგიკაა. სტანდარტულ მკურნალობასთან ერთად ანტისიმსივნური იმუნური პასუხის სტიმულაციაც სასარგებლო შეიძლება იყოს.
ზოგჯერ დაზიანებული და მომაკვდავი სიმსივნური უჯრედებიდან ATP-ისა და მაღალი მობილობის ჯგუფის ცილა 1-ის (High Mobility Group Box 1) მსგავსი დაზიანებასთან დაკავშირებული მოლეკულური ნიმუშები IL-1α-სა და სხვა იმუნოსტიმულატორულ ციტოკინებს იწვევს. სიმსივნის ნეოანტიგენების ზრდასთან ერთად შეიძლება ახალი ანტისიმსივნური T პასუხი დაიწყოს და შენარჩუნდეს ან იმუნოსუპრესია განვითარდეს. საბოლოო შედეგი დამოკიდებულია, როგორ მოქმედებს ციტოტოქსიკური სქემა ან დასხივება კიბოს საწინააღმდეგო იმუნური უჯრედების აქტივაციასა და ფუნქციაზე.
ბევრ სიმსივნეს აპოპტოზური (პროგრამირებული) სიკვდილის ნაკლოვანება აქვს, ამიტომ ნეკროზი იმუნიტეტს შეიძლება ასტიმულირებდეს. მაგალითად, ნეკროპტოზურმა სიკვდილმა, მომაკვდავ და დარჩენილ უჯრედთა ანტიგენებშიც კი, ადგილობრივი და აბსკოპალური ანტისიმსივნური იმუნიტეტი შეიძლება გამოიწვიოს.
მნიშვნელოვანია, რომ ხშირად სიმსივნის ნაწილობრივმა განადგურებამ და მკვდარი მასალის გამოყოფამ იმუნოსუპრესიული ეფექტიც შეიძლება იქონიოს. ეს ნორმალური ქსოვილის დაზიანების მსგავს ანთებას ასტიმულირებს, რომელსაც ჭრილობის შეხორცება და აღდგენა მოჰყვება. მომაკვდავი უჯრედების ამოცნობა TMÇ უჯრედებში ციტოკინებისა და ზრდის ფაქტორების წარმოქმნას და დამატებით მოზიდვას იწვევს. ეს გარედან მოქმედი ფაქტორები, ზოგადად, უჯრედის სიკვდილის საწინააღმდეგო სიგნალებად მუშაობს და მკურნალობის ეფექტს ამცირებს.
კიბოს ღეროვანი უჯრედები ნაკლებად მრავლდება და მეტაბოლურად ნაკლებად აქტიურია, ამიტომ მრავალ ქიმიო- და რადიოთერაპიას ნაკლებად პასუხობს. მიელოიდური უჯრედების მოზიდვის ზრდა და მათ მიერ პირიმიდინის ნუკლეოტიდების გამოყოფა პანკრეასის კიბოს გემციტაბინისადმი რეზისტენტობას ქმნის — ეს ანთებითი უჯრედების არაიმუნური მეტაბოლური როლის მაგალითია.
სხვა მექანიზმია ქიმიოთერაპიით ნორმალური ქსოვილის, განსაკუთრებით ნაწლავის დაზიანება, ანთებითი მიკრობული პროდუქტების ტრანსლოკაცია და სისტემური ანთების აქტივაცია. ეს კიდევ უფრო უწყობს ხელს მიელოდისპლაზიურ სინდრომსა და სხვადასხვა მეტასტაზურ კიბოს, სადაც მიკრობული პროდუქტები მეტასტაზს აჩქარებს.
მკურნალობასთან დაკავშირებული ანთება მხოლოდ მკურნალობის შემდეგ ვითარდება, თუმცა ეფექტურობისა თუ რეზისტენტობის განსაზღვრაში მნიშვნელოვანი შეიძლება იყოს. განვითარებისას ანთების გამომწვევი ზუსტი სიგნალების განსაზღვრა დაგვეხმარება უკეთ გავიგოთ, როგორ აყალიბებს სიმსივნე TMÇ-ს.
სიმსივნის წარმოქმნისას ანთების ინდუქციის წყაროები და სტიმულები
პირველი ანთებითი პასუხის გამოწვევის, მიზეზებისა და სტიმულების სხვადასხვა მექანიზმი არსებობს (სურათი 1B).
კიბოს ნიშანია უჯრედისთვის სპეციფიკური სიმსივნის დამთრგუნველი ფუნქციების დაკარგვა. ხშირად მუტირებული დამთრგუნველია p53-ის მაკოდირებელი Tp53. P53 უჯრედულ ჰომეოსტაზს მრავალმხრივ არეგულირებს; ერთ-ერთი ფუნქცია ანთების მნიშვნელოვანი დადებითი მარეგულირებლის, ბირთვული ფაქტორ-κB-ის (NF-κB), ტრანსკრიფციული ანტაგონიზმია. რადგან NF-κB-ის გამააქტიურებელი სიგნალები TMÇ-სა და ნორმალურ ქსოვილშიც არსებობს, ფუნქციური p53-ის დაკარგვა NF-κB-ზე დამოკიდებულ ანთებით გენებს ზრდის. ეს კოლორექტალურ კიბოში პროგრესირებასა და მეტასტაზს აძლიერებს. დამთრგუნველების დაკარგვა DNA-ის სწორ აღდგენასაც აფერხებს და DNA-ის დაზიანებით ანთებითი გზების აქტივაციას აჩქარებს.
თუ სიმსივნის განვითარებას თავდაპირველად HPV-ის (ადამიანის პაპილომავირუსი) მსგავსი პათოგენი უძღვის, მუდმივი პათოგენის ამოცნობა სხვადასხვა ანთებით პასუხს ასტიმულირებს. კიბოს გამომწვევი პათოგენების ამოცნობა შენარჩუნებული მოლეკულური ნიმუშების „კლასიკური“ რეცეპტორებით ბუნებრივი ანთებითი პასუხის ყველაზე მარტივი მაგალითია.
სხვა პარადიგმით, მრავალი კიბო შეიძლება კომენსალური მიკრობიოტით იყოს გამოწვეული — მიკროორგანიზმების კიბოს უჯრედზე მიწებებით ან ანთებითი მიკრობული მეტაბოლიტების შორეული გამოყოფით. მათ შეიძლება სიმსივნესთან ერთად მეტასტაზის ადგილამდეც მიაღწიონ და იქ ანთების წყარო გახდნენ.
მიუხედავად წყაროსა და სტიმულის განსხვავებისა, ანთების დაწყება ყოველთვის მჭიდროდ უკავშირდება ონკოგენური პროცესის აუცილებელ ფაქტორებს: ონკოგენებისა და დამთრგუნველების ცვლილებას, მიკრობულ კიბოებში ინფექციას ან ტრანსფორმაციით ქსოვილის ორგანიზაციის დარღვევისას ბარიერის დაკარგვას. რადგან ანთება ქსოვილური ჰომეოსტაზის დაკარგვის პასუხადაა ჩართული, მისი ინდუქცია ონკოგენური ტრანსფორმაციის გენეტიკურ და ტრანსკრიფციულ პროგრამებში, შესაბამისად მრავალ მდგომარეობაში, „წინასწარ კოდირებულია“.
შეჯამებით
პროსიმსივნური ანთებითი გზების კვლევები აჩვენებს, რომ ინფექციის წინააღმდეგ იმუნიტეტისა და ქსოვილის ჰომეოსტაზისთვის განვითარებულ გზებს სიმსივნე თავის სასარგებლოდ იყენებს. TMÇ-ში ანთება სხვადასხვა დროს შეიძლება დაიწყოს: წარმოქმნამდე ან შემდეგ, ან მეტასტაზისა თუ რეზისტენტობის გვიან ეტაპამდე ჩუმად დარჩეს.
მნიშვნელოვანია, რომ ანთების სხვადასხვა სტიმული არსებობს: კანცეროგენული მიკროორგანიზმები, გარემო ფაქტორები, სიმსუქნის დაბალი ხარისხის ანთება და ეპითელური ბარიერის დარღვევასთან დაკავშირებული კომენსალური მიკროორგანიზმები.
თანამედროვე მკურნალობის, მათ შორის უშუალოდ იმუნურ უჯრედებზე დაფუძნებული თერაპიების (საკონტროლო წერტილის იმუნოთერაპია, ვაქცინები, CAR T უჯრედები) გაფართოებისას აუცილებელია იმუნური და ანთებითი გზების რეზისტენტობაში როლის გარკვევა. რადგან ანთებას განვითარების ყველა ეტაპზე შეუძლია მონაწილეობა, მომავალი კვლევები განსაკუთრებით ადრეულ წარმოქმნასა და მეტასტაზში მის მოლეკულურ და უჯრედულ მექანიზმებს გამოავლენს. ეს მრავალი კიბოსთვის ზუსტ მკურნალობას გახდის შესაძლებელს.
წყაროები
ეს სტატია სასარგებლო იყო თქვენთვის?
თქვენი გამოხმაურება გვეხმარება შინაარსის გაუმჯობესებაში.
მკითხველთა კომენტარები
გაგვიზიარეთ თქვენი კომენტარი
თქვენი სახელი და კომენტარი მხოლოდ ადმინისტრატორის დამტკიცების შემდეგ გამოქვეყნდება. ელფოსტის მისამართი ვიზიტორებს არასოდეს ეჩვენებათ.
პირველმა დაწერეთ კომენტარი.