რა არის კარცინოგენეზი? როგორ გარდაიქმნება ნორმალური უჯრედი კიბოდ?

რა არის კარცინოგენეზი?

კარცინოგენეზი, ონკოგენეზი ან სიმსივნის წარმოქმნაარის პროცესი, რომლის დროსაც ნორმალური უჯრედი გენეტიკური დაზიანების შედეგად უკონტროლოდ გამყოფ კიბოს უჯრედად გარდაიქმნება; ანუ უჯრედის კიბოდ გარდაქმნის პროცესია. კიბოდ გარდაქმნა განისაზღვრება უჯრედულ, გენეტიკურ და ეპიგენეტიკურ დონეებზე ცვლილებებითა და უჯრედის არანორმალური გაყოფით.  

ინგლისური შესატყვისია carcinogenesis ; იგი სიტყვების „carcino-“ (კიბო) და „genesis“ (წარმოქმნა) შეერთებით შეიქმნა. ჩვენს ენაში ასევე ითარგმნება როგორც კარცინოგენეზისი .

როგორ მიმდინარეობს კარცინოგენეზის პროცესი? რატომ გარდაიქმნება ჩვენი ჯანმრთელი უჯრედები კიბოს უჯრედებად? მოდით, ამ პროცესს უფრო ღრმად შევხედოთ.

როგორია ნორმალური უჯრედის სასიცოცხლო ციკლი?

კარცინოგენეზის უკეთ გასაგებად ჯერ ნორმალური უჯრედის სასიცოცხლო ციკლი უნდა გავიგოთ. როგორც ჩვენ, ადამიანებს, ჩვენს უჯრედებსაც სასიცოცხლო ციკლი აქვთ. ისინი იზრდება და გარკვეული ზომის მიღწევისას მიტოზად წოდებული გაყოფით 2 ახალ უჯრედს წარმოქმნის. რა თქმა უნდა, ეს ციკლი DNA-ის მიერ ძალიან მკაცრად კონტროლდება და იმართება. DNA შეგვიძლია გამოყენების ინსტრუქციას შევადაროთ. იმდენად დეტალურ ინსტრუქციას, რომ შეიცავს მითითებებსაც კი, როგორ უნდა გაანადგუროს თავი გარკვეულ პირობებში გარემოს მინიმალური დაზიანებით — აპოპტოზით წოდებული გზით — და როგორ უნდა გამოსწორდეს თავად ამ ინსტრუქციაში გაჩენილი შეცდომები. მეტიც, DNA უჯრედების დაბერების პროცესსაც (senescence) აკონტროლებს. საბოლოოდ, ჩვენი DNA არა მხოლოდ გაყოფაზე, არამედ ყველა ფუნქციაზე ინფორმაციას შეიცავს, თუმცა ამ სტატიაში ძირითადად კიბოსთან დაკავშირებულ გენებზე გავამახვილებთ ყურადღებას.

რომელი გენები უკავშირდება კიბოს?

DNA კიბის მსგავსი სტრუქტურის მქონე ორმაგი სპირალია, რომელიც 4 სახის ნუკლეოტიდისგან (ადენინი, თიმინი, ციტოზინი და გუანინი) შედგება. DNA უჯრედებს მითითებებს აძლევს, რა უნდა გააკეთონ.

სურათი 1: ადამიანის DNA 3 მილიარდი ნუკლეოტიდის წყვილისგან შედგება და სპირალის დაახლოებით %2 უჯრედების ძირითადი საშენი მასალის, ცილების, წარმოქმნაზეა პასუხისმგებელი; DNA-ის ამ აზრიან მონაკვეთებს გენები ეწოდება. ჩვენს DNA-ში დაახლოებით 20 ათასი გენია და ყველა გენის ერთობლიობას გენომი ეწოდება. ადამიანის გენებიდან 500-ზე მეტის კიბოსთან კავშირი დადგენილია.

კიბოს გენებში შესაძლო მემკვიდრეობითმა ან შეძენილმა (სომატურმა) მუტაციებმაშეიძლება კარცინოგენეზი გამოიწვიოს და კიბოთი დაავადების რისკი გაზარდოს.

კიბოსთან დაკავშირებული გენები 3 ძირითად კლასად იყოფა:

1. სიმსივნის დამთრგუნველი გენები: ხელს უშლის უჯრედების უკონტროლო გამრავლებას.
2. ონკოგენები: ნორმალურ პირობებში უჯრედის გამრავლებაზე პასუხისმგებელი „პროტოონკოგენების“ მუტაციის შედეგად ზედმეტად გააქტიურებული ფორმებია.
3. DNA-ის აღდგენის გენები: პასუხისმგებელია DNA-ის დაზიანებების აღდგენაზე (ცხრილი 1).

დღეს კარცინოგენეზის ასახსნელად მრავალსაფეხურიანი განვითარების მოდელი გამოიყენება. ჩვენც მსგავსი მოდელის მიხედვით ავხსნით.

კარცინოგენეზის ეტაპები

1. კარცინოგენეზის პირველი ნაბიჯი: გენეტიკური დაზიანება

ნორმალური, ჯანმრთელი უჯრედის კიბოს უჯრედად გარდაქმნა ერთბაშად არ ხდება. ეს წლების განმავლობაში ორგანიზმების კარცინოგენებად წოდებული DNA-ის დამაზიანებელი ნივთიერებების ზემოქმედებით ხდება.

მხოლოდ DNA-ის დაზიანებაც დაუყოვნებლივ კარცინოგენეზს არ იწვევს. საჭიროა, დაზიანებებმა უჯრედის DNA-ის აღდგენის შესაძლებლობას გადააჭარბოს და დაგროვდეს . DNA-ის დაზიანებები ძირითადად 2 განსხვავებული გზით შეიძლება დაგროვდეს:

1. DNA-ის აღდგენის მექანიზმებში დეფექტების არსებობა (მაგალითად, მემკვიდრეობითი კიბოს გენების ცვლილებების შედეგად) და/ან
2. DNA-ის დაზიანებების დაგროვება გარემოს კარცინოგენების ინტენსიური ზემოქმედების შემდეგ (მოწევა, ალკოჰოლის ჭარბი მოხმარება, სიმსუქნე და სხვა)

შენიშვნა: კიბოზე პასუხისმგებელი გენეტიკური დაზიანებების %85 სიცოცხლის განმავლობაში გარემო ფაქტორებით წარმოიქმნება და ასაკთან ერთად კიბოს რისკი იზრდება; დაახლოებით %15 კი მშობლებისგან გადაცემული დაზიანებული გენებითაა გამოწვეული.

საბოლოოდ, DNA-ის დაზიანებების დაგროვება კარცინოგენეზის ძირითადი მექანიზმია!

სურათი 2: ქვემოთ მოცემულ გრაფიკზე ორი მექანიზმია გამოსახული:

• ზემოთ: როგორ აფერხებს DNA-ის აღდგენის მექანიზმები და აპოპტოზი DNA-ის დაზიანებების დაგროვებას
• ქვემოთ: DNA-ის აღდგენის დეფექტის ან კარცინოგენების ინტენსიური ზემოქმედების შედეგად დაგროვილი მუტაციების მიერ კარცინოგენეზის გამოწვევა 

სურათი 3: კარცინოგენები ენდოგენურ (ჩვენი სხეულის მიერ წარმოქმნილ) ან ეგზოგენურ (გარედან მოქმედ) ნივთიერებებად, ანუ 2 ნაწილად იყოფა. ენდოგენური კარცინოგენების მაგალითად ნაღვლის მჟავები და ჟანგბადის თავისუფალი რადიკალები შეგვიძლია დავასახელოთ, ეგზოგენურის მაგალითად კი თამბაქო და გამოსხივება.

უჯრედში უკვე არსებობს გენომში წარმოქმნილი დაზიანებების აღდგენის მექანიზმი (DNA-ის აღდგენის გენები), თუმცა ის ყოველთვის უნაკლოდ არ მუშაობს ან შეიძლება აღსადგენად ზედმეტად დიდი შეცდომები გაჩნდეს. აღდგენის მექანიზმს გადარჩენილი კიბოსთან დაკავშირებული შეცდომა (გენომის ყველა შეცდომა კიბოს არ იწვევს; კიბოს გარდა მრავალი გენეტიკური დაავადებაც არსებობს) გაყოფით შვილეულ უჯრედებს გადაეცემა და გენეტიკურად დაზიანებული უჯრედები თანდათან კოლონიის შექმნას იწყებს.

იმისთვის, რომ კიბოდ გარდაქმნილი უჯრედი რომელიმე ონკოლოგიურ გამოსახულებით კვლევაში გამოვლინდეს, დაახლოებით 30-ჯერ უნდა გაიყოს. ამ დროს სიმსივნე დაახლოებით 1 კუბურ სანტიმეტრ ზომას, 1 გრამ წონასა და 1 მილიარდ უჯრედს მიაღწევს.

2. პრომოციის ეტაპი

ამ ეტაპზე კიბოდ გარდაქმნილი უჯრედები გარემოს გარკვეული სტიმულების ზემოქმედებით სწრაფ გაყოფას იწყებს.

ამ პროცესში უჯრედების სწრაფი გაყოფისკენ მომწოდებელი ნივთიერებები აუცილებელი არ არის კარცინოგენული იყოს. უჯრედის გაყოფის ნებისმიერი მასტიმულირებელი ფაქტორი კიბოს უჯრედებზეც იმოქმედებს. მაგალითად, სასქესო ჰორმონი ესტროგენი ძუძუს კიბოს ზოგ ტიპში სიმსივნური მასის (სიმსივნის) ზრდას ასტიმულირებს.

კვება მნიშვნელოვანი ფაქტორია როგორც კარცინოგენების, ისე ამ დამაჩქარებელი ნივთიერებების ეფექტების შესამცირებლად. საკვებით მიღებული ბოჭკო კიბოსთან, განსაკუთრებით მსხვილი ნაწლავის კიბოსთან, უკუპროპორციულად არის დაკავშირებული. ანუ ბოჭკოვანი საკვების გაზრდით მსხვილი ნაწლავის კიბოს რისკი შეგიძლიათ შეამციროთ (იხილეთ რამდენი საკვები ბოჭკო უნდა მივიღოთ?).

ცხოველებზე კვლევამ აჩვენა, რომ კალორიების მიღების %30-ით შემცირებამ როგორც სიმსივნის ზრდა შეამცირა, ისე სიცოცხლე გაახანგრძლივა. მექანიზმი სრულად გარკვეული არ არის, თუმცა ფიქრობენ, რომ ამას ნაკლები დაჟანგვით DNA-ის დაზიანების შემცირება იწვევს.

დაფიქსირდა, რომ ხილსა და ბოსტნეულში სხვა ნაერთებიც კიბოს წარმოქმნას ანელებს. ჯვაროსანი ბოსტნეული (მაგალითად, ბროკოლი, ყვავილოვანი კომბოსტო, კომბოსტო და ბრიუსელის კომბოსტო) მდიდარია საკვები ნივთიერებებით, ბოჭკოთი, გოგირდის შემცველი ქიმიკატებით — გლუკოზინოლატებით, ინდოლებითა და იზოთიოციანატებით. ცხოველურ ცდებში აღმოჩნდა, რომ ეს ნივთიერებები ვირთაგვებსა და თაგვებში სხვადასხვა ორგანოს კიბოს განვითარებას აფერხებს.

ადამიანებში კი ცნობილია, რომ ჯანსაღი დიეტებიარა მხოლოდ კიბოს, არამედ მრავალი კიბოს რისკს ამცირებს. თუმცა „რისკის შემცირებისა“ და „მკურნალობის“ მიზნები სხვადასხვა საკითხია. ხმელთაშუაზღვის დიეტის მსგავსი კიბოს რისკის შემამცირებელი დიეტები არსებობს, მაგრამ კიბოს სამკურნალოდ (სიმსივნის შესამცირებლად) დამტკიცებული დიეტა არ არსებობს. მიუხედავად ამისა, კიბოს დიაგნოზის მქონე პირებს, რა თქმა უნდა, ჯანსაღი კვების მოდელის დაცვას ურჩევენ.

3. შემდგომი მუტაციები და ავთვისებიანი სიმსივნე

როგორც უკვე აღვნიშნეთ, ჯანმრთელი, ნორმალური უჯრედი ერთბაშად არ გარდაიქმნება კიბოს უჯრედად. ამისთვის მასში გენეტიკური დაზიანებები უნდა დაგროვდეს. კიბოს პირველი ნაბიჯი გენეტიკურ მუტაციად განვსაზღვრეთ, მაგრამ ეს არ ნიშნავს, რომ გენეტიკური მუტაცია მხოლოდ პირველ ნაბიჯს ახასიათებს. ამ თვალსაზრისით კიბოდ გარდაქმნა შეიძლება პარამეტრად აღვიქვათ და არა „დიახ / არა“ პასუხად. უჯრედი, რომელიც კიბოს გზას თავდაპირველად მუტაციით იწყებს, ყოველ ეტაპზე ახალი მუტაციებით აგრძელებს ამ გზას (იხილეთ სურათი 1).

უჯრედმა, რომელმაც ერთი მუტაციით აპოპტოზით (პროგრამირებული სიკვდილით) საკუთარი განადგურების უნარი დაკარგა, შემდგომი მუტაციით შეიძლება იმუნური სისტემის ელემენტებისგან დამალვის უნარი შეიძინოს, მომდევნოთი ორგანიზმის საკვები რესურსები თავისკენ მიმართოს, შემდეგით კი ძალიან სწრაფი გაყოფის უნარი მიიღოს.

ამ ცვლილებებით კიბოს უჯრედები მრავალ უპირატესობის მომცემ თვისებას იძენს; მათ კიბოს ძირითად მახასიათებლებს უწოდებენ. სურათი 4-ზე კიბოს 10 ძირითადი მახასიათებლის ნახვა შეიძლება.

კიბოს რისკის ასაკთან ერთად ზრდის მთავარი მიზეზიც ესაა: ჩვენს უჯრედებში გენეტიკური შეცდომების დაგროვება... როგორც ტელეფონის აპლიკაციები განახლებებით რეგულარულად ახალ ფუნქციებს იძენს, კიბოდ გარდაქმნილი უჯრედებიც მუტაციებით მუდმივად ახალ თვისებებს იძენს.

კიბოს უჯრედს ნორმალურთან შედარებით მრავალი რაოდენობისა და ტიპის „გენეტიკური“ განსხვავება აქვს; თუმცა მიკროსკოპქვეშ უფრო ცნობილი „ხილული“ განსხვავებებიც არსებობს. ზოგი მათგანი სურათი 5-ზე ქვემოთაა შეჯამებული. 

დასკვნა

კარცინოგენეზი კიბოს წარმოქმნის საკმაოდ რთულ პროცესს ნიშნავს. კიბო უჯრედულ დონეზე გენეტიკური დაავადებაა და მისი გენეტიკურობა ნიშნავს, რომ უჯრედის კიბოდ გარდაქმნის კრიტიკული პროცესი დაგროვილი გენეტიკური დაზიანებებია. რამდენად შორს შეიძლება წავიდეს კიბო ამ მუტაციებით, ამჟამად ჩვენს დაკვირვების შესაძლებლობებსაც სცდება. ყოველ ახალ მკურნალობას კიბო პასუხობს მუტაციით, რომელიც ამ მკურნალობისადმი უგრძნობელს ხდის. რა თქმა უნდა, ამან პესიმიზმში არ უნდა ჩაგვაგდოს. ყოველი ახალი მკურნალობით გაზრდილი გადარჩენის მაჩვენებლები მედიცინის წარმატებაა. ბევრ კიბოს ადრეულ სტადიებში წარმატებით ვმკურნალობთ და მრავალის მოწინავე სტადიებშიც დამაიმედებელი შედეგების მიღება დავიწყეთ. ამასთან, არსებობს კიბოები, რომელთა ქრონიკულ დაავადებად ქცევასაც ვსახავთ მიზნად.

*

სხვა, ნაკლებად ცნობილი თეორიები

კარცინოგენეზისა და კიბოს მკურნალობის შესახებ არსებობს სხვა თეორიებიც, რომლებიც ძირითად მიმდინარეობას არ მიეკუთვნება. ისინი შეიძლება ზოგი ალტერნატიული მკურნალობის გასამართლებლად გამოიყენონ, თუმცა უნდა განვასხვაოთ ძირითადი კიბოს თეორიებისგან, რომლებსაც შესამოწმებელი ჰიპოთეზები და ლოგიკური საფუძვლები აქვს.

ბოლო დროს სამეცნიერო მტკიცებულებებზე დაფუძნებული რამდენიმე ალტერნატიული თეორიის მიღება დაიწყო. ზოგი მეცნიერი ფიქრობს, რომ კიბო შესაძლოა მუტაციებისა და ეპიგენეტიკური ცვლილებების ნაცვლად ანეუპლოიდიით (ქრომოსომების რიცხობრივი და სტრუქტურული დარღვევებით) წარმოიშვას. ასევე განიხილავენ მას მეტაბოლურ დაავადებად, რომლის დროსაც უჯრედი ჟანგბადს ენერგიის წარმოქმნის გზიდან (ოქსიდაციური ფოსფორილაციიდან) ჟანგბადის თავისუფალი რადიკალების წარმომქმნელ გზაზე მიმართავს. ეს იწვევს ენერგიის ოქსიდაციური ფოსფორილაციის ნაცვლად აერობული გლიკოლიზით წარმოქმნას და თავისუფალი რადიკალების დაგროვების გამო ოქსიდაციური სტრესის ზრდას (კიბოში ოქსიდაციური სტრესის თეორია).

ზოგი ავტორი ამბობს, რომ ვარაუდი კიბოს თანმიმდევრული შემთხვევითი მუტაციებით წარმოქმნის შესახებ ზედმეტად მარტივია და სანაცვლოდ ვარაუდობს თანდაყოლილ გენეტიკურ შეცდომებს, რომლებიც უჯრედების გამრავლების შეზღუდვას უშლის ხელს. დაკავშირებული თეორიის მიხედვით, კიბო ატავიზმია — ევოლუციური დაბრუნება პრიმიტიულ მრავალუჯრედიან სიცოცხლის ფორმებთან. უჯრედების უკონტროლო ზრდასა და კიბოს უჯრედების თანამშრომლობაზე პასუხისმგებელი გენები ძალიან ჰგავს გენებს, რომლებმაც პირველი მრავალუჯრედიანი სიცოცხლის ფორმების გაერთიანება და განვითარება უზრუნველყო. მიუხედავად იმისა, რომ ეს გენები ადამიანების მსგავსი უფრო რთული ცხოველების გენომში რჩება, უფრო გვიან განვითარებული გენები მათ აკონტროლებს. თუ ახალი მაკონტროლებელი გენები რაიმე მიზეზით გაუქმდა, უჯრედი შეიძლება უფრო პრიმიტიულ პროგრამას დაუბრუნდეს და უკონტროლოდ გამრავლდეს. ეს თეორია ალტერნატივაა იდეისა, რომ კიბო ორგანიზმში განვითარებული დამპყრობელი უჯრედებით იწყება. წინმავალი ევოლუციის ნაცვლად, მათ პრიმიტიული გენების ფიქსირებული რაოდენობა აქვთ, რომლებიც ეტაპობრივად აქტიურდება და შეზღუდულ ცვალებადობას აძლევს.

როგორც თეორიების განხილვამდე ვთქვით, ისინი სამეცნიერო მტკიცებულებისა და ლოგიკის მხრივ არასაკმარისია, მაგრამ ეს მათ სრულ მცდარობას არ ამტკიცებს. ამისთვის შემდგომი კვლევებია საჭირო.