ما التسرطن؟ وكيف تتحول خلية طبيعية إلى سرطان؟

ما التسرطن؟

التسرطن, نشوء الأورام أو تكوّن الأورام، هو عملية تتحول فيها خلية طبيعية، نتيجة تضرر مادتها الوراثية، إلى خلية سرطانية تنقسم بلا ضبط؛ أي إنه عملية تحول الخلية إلى خلية سرطانية. وتُعرَّف عملية التسرطن بتغيرات على المستويات الخلوية والوراثية و فوق الجينية ، وبانقسام خلوي غير طبيعي.  

ومقابله الإنجليزي كلمة carcinogenesis ؛ التي تتكون من دمج «carcino-» (سرطان) و«genesis» (تكوّن). ويُنقل إلى لغتنا أيضًا بصيغة كارسينوجينيسيس .

كيف تجري عملية التسرطن؟ ولماذا تتحول خلايانا السليمة إلى خلايا سرطانية؟ لننظر معًا إلى هذه العملية بعمق أكبر.

كيف تكون دورة حياة خلية طبيعية؟

لفهم التسرطن بصورة أفضل، علينا أولًا فهم دورة حياة الخلية الطبيعية. فكما لنا نحن البشر دورة حياة، كذلك لخلايانا. تنمو خلايانا، وعندما تصل إلى حجم معين، تُجري الانقسام الخلوي الذي نسميه الانقسام المتساوي ، فتنتج 2 خلية جديدة. وبالطبع، تُراقَب هذه الدورة وتُدار بدقة شديدة بواسطة DNAلدينا. ويمكن تشبيه DNA بدليل استخدام بالغ التفصيل؛ فهو يتضمن تعليمات تدعو الخلية إلى تدمير نفسها في ظروف معينة بأقل ضرر ممكن للمحيط، فيما نسميه الاستماتة ، بل ويتضمن تعليمات لإصلاح الأخطاء التي تصيب هذا الدليل نفسه. كما يتحكم DNA في عملية شيخوخة الخلايا. وفي النتيجة، يتضمن DNA معلومات عن جميع وظائفنا، وليس الانقسام وحده، لكننا سنركز في هذا المقال أكثر على الجينات المرتبطة بالسرطان.

ما الجينات المرتبطة بالسرطان؟

DNA ذو بنية تشبه السلم، ويتكون من لولب مزدوج ومن 4 أنواع من النوكليوتيدات (الأدينين والثايمين والسيتوزين والغوانين). ويعطي DNA الخلايا تعليمات عما ينبغي أن تفعله.

الشكل 1: يتكون DNA البشري من 3 مليارات زوج من النوكليوتيدات، ونحو %2 من لولب DNA مسؤول عن إنتاج البروتينات، وهي اللبنات الأساسية للخلايا؛ وتُسمى هذه الأجزاء ذات المعنى من DNA جينات . ويوجد في DNA لدينا نحو 20 ألف جين ، ويُسمى مجموع الجينات الجينوم. وقد وُجد أن أكثر من 500 من جينات الإنسان مرتبط بالسرطان.

قد تحمل جينات السرطان، بصورة موروثة أو مكتسبة (جسدية)، طفراتقد تحفز التسرطن وتزيد خطر الإصابة بالسرطان.

تنقسم الجينات المرتبطة بالسرطان إلى 3 فئات رئيسية:

1. الجينات الكابحة للأورام: تمنع تكاثر الخلايا غير المنضبط.
2. الجينات المسرطنة: هي أشكال مفرطة النشاط، نتيجة طفرة، من «طلائع الجينات المسرطنة» المسؤولة عن تكاثر الخلايا في الظروف الطبيعية.
3. جينات إصلاح DNA: مسؤولة عن إصلاح الضرر في DNA (الجدول 1).

يُستخدم حاليًا لتفسير التسرطن نموذج التطور متعدد الخطوات . وسنشرح من خلال نموذج مشابه.

مراحل التسرطن

1. الخطوة الأولى في التسرطن: الضرر الوراثي

لا تتحول خلية طبيعية سليمة إلى خلية سرطانية في لحظة واحدة. بل يحدث ذلك عبر سنوات من تعرض الكائنات لمواد تُسمى المسرطنات ، تسبب ضررًا في DNA.

حدوث ضرر في DNA وحده لا يؤدي فورًا إلى التسرطن. إذ يلزم أن تتجاوز أضرار DNA قدرة الخلية على إصلاح DNA وأن تتراكم أيضًا. ويمكن أن يحدث تراكم أضرار DNA أساسًا بطريقتين 2 مختلفتين:

1. وجود عيوب في آليات إصلاح DNA (مثلًا نتيجة تغيرات في جينات السرطان الموروثة) و/أو
2. تراكم أضرار DNA بعد التعرض المكثف للمسرطنات البيئية (إدمان التدخين والإفراط في الكحول والسمنة وغيرها)

ملاحظة: تنشأ الأضرار الوراثية المسؤولة عن السرطان بنسبة %85 أثناء الحياة بفعل عوامل بيئية، ويزداد خطر السرطان مع التقدم في العمر؛ وينشأ نحو %15 نتيجة جينات متضررة تنتقل من الأبوين.

في النتيجة، تراكم أضرار DNA هو الآلية الأساسية للتسرطن!

الشكل 2: يوضح الرسم أدناه آليتين:

• في الأعلى: كيف تمنع آليات إصلاح DNA والاستماتة تراكم أضرار DNA
• في الأسفل: تسبب الطفرات المتراكمة نتيجة عيوب إصلاح DNA أو التعرض المكثف للمسرطنات في التسرطن 

الشكل 3: تُقسم المسرطنات إلى داخلية المنشأ (ينتجها جسمنا) أو خارجية المنشأ (نتعرض لها من الخارج)، أي إلى قسمين 2. ومن أمثلة المسرطنات الداخلية الأحماض الصفراوية وجذور الأكسجين الحرة، ومن أمثلة الخارجية التدخين والإشعاع.

توجد في الخلية أصلًا آلية لإصلاح الأضرار الواقعة في جينومها (جينات إصلاح DNA)، لكنها لا تعمل دائمًا بصورة مثالية، أو قد تقع أخطاء أكبر من قدرتها على الإصلاح. وينتقل خطأ مرتبط بالسرطان يفلت من آلية الإصلاح عبر الانقسام إلى الخلايا البنات (فليس كل خطأ في الجينوم مؤديًا إلى السرطان؛ إذ توجد بالفعل أمراض وراثية كثيرة غير السرطان)، وتبدأ هذه الخلايا المتضررة وراثيًا بتكوين مستعمرة تدريجيًا.

الخلية التي تتحول إلى سرطانية، لكي يُكشف عنها بأي تصوير للأورام ، يلزم أن تنقسم نحو 30 مرة. وعند ذلك، سيبلغ الورم حجمًا يقارب 1 سنتيمتر مكعب ووزنًا قدره 1 غرام وعددًا يبلغ 1 مليار خلية.

2. مرحلة التسريع

في هذه المرحلة، تبدأ الخلايا المتسرطنة الانقسام بسرعة تحت تأثير بعض المحفزات البيئية.

ولا يلزم أن تكون المواد التي تدفع الخلايا إلى الانقسام بسرعة في هذه العملية مواد مسرطنة. أي عامل يحفز انقسام الخلايا سيؤثر في الخلايا السرطانية. فمثلًا، يحفز الإستروجين، وهو هرمون جنسي، نمو الكتلة السرطانية (الورم) في بعض أنواع سرطان الثدي.

التغذية عامل مهم لتقليل آثار المسرطنات وهذه المواد المسرّعة معًا. وترتبط الأغذية الغنية بالألياف التي نتناولها ارتباطًا عكسيًا بالسرطان، وخصوصًا سرطان القولون. أي يمكنك تقليل خطر سرطان القولون بزيادة استهلاك الأطعمة الغنية بالألياف (انظر ما مقدار الألياف الغذائية الذي ينبغي تناوله؟).

أظهرت دراسة على الحيوانات أن خفض مدخول السعرات الحرارية بنسبة %30 قلل نمو الورم وأطال مدة البقاء معًا. ورغم عدم اتضاح الآلية بالكامل، يُعتقد أن ذلك ينجم عن خفض ضرر DNA عبر تقليل الأكسدة.

لوحظ أن مركبات أخرى في الفواكه والخضروات تبطئ نشوء السرطان أيضًا. والخضروات المسماة الصليبيات (مثل البروكلي والقرنبيط والملفوف وكرنب بروكسل) غنية بالمغذيات والألياف والغلوكوسينولات، وهي مواد كيميائية تحتوي الكبريت، والإندولات والإيزوثيوسيانات. ووجدت تجارب الحيوانات أن هذه المواد تمنع تطور السرطان في أعضاء مختلفة لدى الجرذان والفئران.

أما لدى البشر، فمن المعروف أن الأنظمة الغذائية الصحيةتقلل خطر كثير من السرطانات، وليس السرطان وحده. لكن غرض «تقليل المخاطر» يختلف عن غرض «العلاج». حمية البحر المتوسط من الأنظمة الغذائية التي تقلل خطر السرطان، لكن لا توجد أي حمية معتمدة لعلاج السرطان (تقليص الورم). ومع ذلك، يُنصح بالطبع مَن شُخّصت إصابتهم بالسرطان باتباع نمط غذائي صحي.

3. طفرات إضافية وورم خبيث

كما ذكرنا، لا تتحول الخلية الطبيعية السليمة فجأةً إلى خلية سرطانية. إذ يلزم تراكم الأضرار الوراثية فيها. وقد عرّفنا الخطوة الأولى في السرطان بأنها طفرة وراثية ، لكن ذلك لا يعني أن الطفرة الوراثية حدث خاص بالخطوة الأولى. ومن هذا المنظور، يمكن فهم التسرطن كمتغير، بدل إجابة قائمة على «نعم/لا». فالخلية التي تبدأ رحلة السرطان بطفرة تستمر في الرحلة بطفرات جديدة في كل خطوة (انظر الشكل 1).

قد تتعرض الخلية التي فقدت بطفرة قدرتها على تدمير نفسها بالاستماتة (الموت الخلوي المبرمج) لطفرة جديدة لاحقًا، فتكتسب القدرة على إخفاء نفسها عن عناصر الجهاز المناعي ، ثم توجه بطفرة تالية مصادر الغذاء في الجسم نحو نفسها، ثم تكتسب بأخرى قدرةً على الانقسام بسرعة شديدة.

نتيجة هذه التغيرات، تكتسب الخلايا السرطانية صفات كثيرة تمنحها ميزة؛ وتُسمى السمات الأساسية للسرطان . الشكل 4يعرض السمات الأساسية الـ10 للسرطان.

وهذا هو السبب الأساسي لارتفاع خطر السرطان مع العمر: تراكم الأخطاء الوراثية في خلايانا... فكما تكتسب تطبيقات هواتفنا صفات جديدة عبر التحديثات المنتظمة، تواصل الخلايا المتسرطنة اكتساب صفات جديدة باستمرار عبر الطفرات.

تحمل الخلية السرطانية اختلافات «وراثية» كثيرة العدد ومتنوعة مقارنةً بالخلية الطبيعية؛ وهناك أيضًا بعض الاختلافات «المرئية» الأكثر شهرة تحت المجهر. وقد لُخّص بعضها في الشكل 5أدناه. 

النتيجة

يشير التسرطن إلى نشوء السرطان، وهو عملية شديدة التعقيد. والسرطان مرض وراثي على المستوى الخلوي؛ وكونه وراثيًا يعني أن العملية الحاسمة في تحول خلية إلى سرطانية هي تراكم الأضرار الوراثية. ومدى تقدم السرطان بهذه الطفرات يتجاوز حاليًا قدراتنا على الرصد. ويستجيب السرطان لكل علاج جديد بطفرة تجعله غير حساس لهذا العلاج. وبالطبع، ينبغي ألّا يدفعنا ذلك إلى التشاؤم. فارتفاع معدلات البقاء مع كل علاج جديد يُطوَّر نجاح للطب. ونعالج كثيرًا من السرطانات بنجاح في مراحلها المبكرة، وبدأنا نحقق نتائج مُرضية في المراحل المتقدمة لكثير منها. وهناك أيضًا سرطانات نسعى إلى تحويلها إلى أمراض مزمنة.

*

نظريات أخرى غير شائعة

توجد نظريات أخرى عن التسرطن وعلاج السرطان لا تندرج ضمن النظريات السائدة. وقد تُستخدم هذه النظريات لتبرير بعض علاجات السرطان البديلة، لكن يجب تمييزها من نظريات السرطان السائدة التي تملك فرضيات قابلة للاختبار وأسسًا منطقية.

بدأت بعض النظريات البديلة القائمة على أدلة علمية تحظى بالقبول مؤخرًا. ويعتقد بعض العلماء أن السرطان قد ينشأ بسبب اختلال الصيغة الصبغية (اضطرابات عددية وبنيوية في الصبغيات) بدل الطفرات والتغيرات فوق الجينية. كما يرون السرطان مرضًا استقلابيًا توجه فيه الخلية الأكسجين من مسار إنتاج الطاقة (الفسفرة التأكسدية) إلى مسار تُنتج فيه جذور الأكسجين الحرة. ويؤدي ذلك إلى إنتاج الطاقة بالتحلل السكري الهوائي بدل الفسفرة التأكسدية، وإلى ازدياد الإجهاد التأكسدي بسبب تراكم جذور الأكسجين الحرة (نظرية الإجهاد التأكسدي في السرطان).

يرى بعض الكتّاب أن فرضية نشوء السرطان من طفرات عشوائية متتابعة مبسطة جدًا، ويقترحون بدلًا منها أن السرطان ينجم عن أخطاء وراثية فطرية في الجسم تجعله عاجزًا عن الحد من تكاثر الخلايا. وتقترح نظرية ذات صلة أن السرطان ارتداد إلى الأسلاف، وعودة تطورية إلى أشكال بدائية من الحياة متعددة الخلايا. فالجينات المسؤولة عن نمو الخلايا غير المنضبط والتعاون بين الخلايا السرطانية شديدة الشبه بالجينات التي أتاحت اجتماع أول أشكال الحياة متعددة الخلايا وتطورها. ورغم استمرار هذه الجينات في جينومات حيوانات أكثر تعقيدًا مثل البشر، فإن جينات تطورت مؤخرًا تبقيها تحت السيطرة. وإذا تعطلت الجينات التنظيمية الأحدث لأي سبب، فقد تعود الخلية إلى برمجتها الأكثر بدائية وتتكاثر دون ضبط. وهذه النظرية بديل لفكرة أن السرطانات تبدأ بخلايا غازية تتطور في الجسم. وبدل هذا التطور إلى الأمام، تملك عددًا ثابتًا من الجينات البدائية التي تنشط تدريجيًا وتمنحها تباينًا محدودًا.

كما قلنا قبل مناقشة هذه النظريات، فإنها غير كافية من حيث الدليل العلمي والمنطق، لكن هذا لا يثبت أنها خاطئة بالكامل. وتلزم أبحاث إضافية لذلك.