Что такое канцерогенез? Как нормальная клетка превращается в раковую?

Что такое канцерогенез?

Канцерогенез, онкогенез или образование опухоли— превращение нормальной клетки из-за генетического нарушения в бесконтрольно делящуюся раковую; то есть процесс озлокачествления клетки. Он определяется клеточными, генетическими и эпигенетическими изменениями и аномальным делением.  

Английское слово carcinogenesis состоит из «carcino-» (рак) и «genesis» (возникновение). На наш язык также переводится как канцерогенезис .

Как происходит канцерогенез? Почему здоровые клетки становятся раковыми? Рассмотрим глубже.

Каков жизненный цикл нормальной клетки?

Для понимания сначала нужно знать нормальный цикл. Как и мы, клетки имеют жизненный цикл: растут и при определённом размере осуществляют митоз — деление с образованием 2 новых клеток. Цикл строго контролируется нашей DNAстрого контролируется и управляется. Нашу DNA можно сравнить с инструкцией по эксплуатации, настолько подробной, что она включает апоптоз — самоуничтожение при определённых условиях с минимальным вредом окружению — и даже восстановление ошибок самой инструкции. DNA контролирует и старение клеток, senescence. Она содержит сведения обо всех функциях, не только делении; здесь сосредоточимся на генах рака.

Какие гены связаны с раком?

DNA — двойная спираль, подобная лестнице, из 4 нуклеотидов: аденина, тимина, цитозина и гуанина. Она даёт клетке инструкции.

Рисунок 1: DNA человека состоит из 3 миллиардов пар нуклеотидов; около %2 отвечает за белки — основы клеток. Эти значимые участки называют генами . У нас около 20 тысяч генов , совокупность — геном. Более 500 связаны с раком.

Возникающие в генах рака наследственные или приобретённые (соматические) мутациимогут запускать канцерогенез и повышать риск.

Гены рака делятся на 3 класса:

1. Гены-супрессоры опухолей: Сдерживают бесконтрольное размножение.
2. Онкогены: Сверхактивированные мутацией формы протоонкогенов, в норме отвечающих за размножение.
3. Гены репарации DNA: Восстанавливают повреждения DNA (таблица 1).

Сегодня объяснение использует многоэтапную модель развития . Мы также рассмотрим сходную модель.

Этапы канцерогенеза

1. Первый шаг: генетическое повреждение

Нормальная клетка становится раковой не сразу, а годами при воздействии канцерогенов — повреждающих DNA веществ.

Само повреждение ещё не означает немедленный рак. Нужно превышение восстановительных возможностей и накопление повреждений, в основном 2 способами:

1. Дефекты репарации DNA (например, вследствие изменений наследственных генов рака) и/или
2. Накопление повреждений после сильного воздействия канцерогенов: курение, избыток алкоголя, ожирение и т. д.

Примечание: %85 причинных повреждений возникает в жизни из-за среды, с возрастом риск растёт; около %15 — от унаследованных повреждённых генов.

Итак, накопление повреждений DNA — основной механизм канцерогенеза!

Рисунок 2: ниже два механизма:

• Сверху: как репарация и апоптоз предотвращают накопление повреждений
• Снизу: как мутации из-за дефектов репарации или сильного воздействия канцерогенов вызывают канцерогенез 

Рисунок 3: канцерогены бывают эндогенные (производимые организмом) или экзогенные (внешние) — 2 группы. Примеры эндогенных: желчные кислоты и свободные кислородные радикалы; экзогенных — сигареты и радиация.

Механизмы репарации генома уже есть в клетке, но не всегда совершенны или ошибка слишком велика. Избежавшая восстановления связанная с раком ошибка — не каждая ошибка генома вызывает рак, есть и другие генетические болезни — передаётся дочерним клеткам, которые постепенно образуют колонию.

Чтобы раковая клетка стала обнаружима при онкологической визуализации , нужно примерно 30 делений. Тогда опухоль достигнет около 1 кубического сантиметра, 1 грамма и 1 миллиарда клеток.

2. Ускоряющая фаза

Под внешними стимулами раковые клетки начинают быстро делиться.

Ускоряющие деление вещества не обязательно канцерогенны. Любой стимул деления действует и на рак. Например, половой гормон эстроген стимулирует рост некоторых опухолей молочной железы.

Питание важно для уменьшения действия канцерогенов и ускорителей. Клетчатка обратно связана с раком, особенно толстой кишки; увеличивая её, можно снизить риск (см. Сколько клетчатки нужно?).

У животных сокращение калорий на %30 уменьшало рост опухоли и продлевало жизнь. Механизм не вполне ясен, но предполагают меньшее повреждение DNA вследствие снижения окисления.

Другие растительные вещества также замедляли развитие. Крестоцветные — брокколи, цветная, белокочанная и брюссельская капуста — богаты питательными веществами, клетчаткой, серными глюкозинолатами, индолами и изотиоцианатами. В опытах они сдерживали рак различных органов крыс и мышей.

У людей известно, что здоровые диетыснижают риск не только рака, но и многих видов рака. Однако снижение риска и лечение — разные вопросы. Средиземноморская диета и другие снижают риск, но одобренной диеты для уменьшения опухоли нет. Тем не менее онкопациентам рекомендуют здоровое питание.

3. Дальнейшие мутации и злокачественная опухоль

Здоровая клетка становится раковой не сразу: нужны накопленные повреждения. Первым шагом мы назвали генетическую мутацию , но она не ограничена первым этапом. Озлокачествление можно считать параметром, а не ответом «да/нет». Начавшая с мутации клетка продолжает путь новыми мутациями на каждом шаге (рисунок 1).

Потерявшая апоптоз мутацией клетка может следующей мутацией научиться скрываться от иммунной системы , следующей — направлять к себе питательные ресурсы, затем — очень быстро делиться.

Так клетки приобретают множество преимуществ, называемых основными признаками рака . Рисунок 4показывает 10 основных признаков.

Это и причина возрастного роста риска: накопление генетических ошибок. Как приложения телефона приобретают функции обновлениями, раковые клетки постоянно получают новые свойства мутациями.

У раковых клеток много генетических отличий, но есть и более известные видимые под микроскопом. Часть ниже на рисунке 5суммирована. 

Вывод

Канцерогенез — очень сложное образование рака. На клеточном уровне это генетическая болезнь: ключевы накопленные повреждения. Насколько далеко могут завести мутации, пока за пределами наблюдения. На новое лечение рак отвечает мутацией нечувствительности. Но это не повод для пессимизма: рост выживаемости с новыми методами — успех медицины. Многие раки успешно лечим рано, при многих получаем хорошие поздние результаты, некоторые стремимся сделать хроническими.

*

Другие, менее известные теории

Есть неосновные теории канцерогенеза и лечения. Ими оправдывают альтернативные методы, но их следует отличать от ведущих теорий с проверяемыми гипотезами и логической основой.

Недавно стали принимать некоторые альтернативные научно обоснованные теории. Ряд учёных предполагает вместо мутаций и эпигенетики анеуплоидию — численные и структурные аномалии хромосом. Рак рассматривают и как метаболическую болезнь: кислород направляется с окислительного фосфорилирования на образование свободных радикалов. Энергия производится аэробным гликолизом, радикалы накапливаются, окислительный стресс растёт.

Некоторые считают последовательные случайные мутации слишком простым объяснением и предполагают врождённые ошибки ограничения размножения. Близкая теория видит рак атавизмом, возвратом к примитивной многоклеточности. Гены бесконтрольного роста и сотрудничества раковых клеток подобны объединившим первые многоклеточные формы. Они сохраняются в сложных геномах, но контролируются позднее возникшими генами. При их отключении клетка возвращается к примитивной программе и бесконтрольному росту. Это альтернатива идее эволюционирующих инвазивных клеток: вместо поступательной эволюции фиксированное число древних генов постепенно активируется, давая ограниченную изменчивость.

Как сказано выше, доказательств и логики пока недостаточно, но это не доказывает полной ошибочности. Нужны дальнейшие исследования.