سرطان‌زایی چیست؟ یک سلول طبیعی چگونه سرطانی می‌شود؟

سرطان‌زایی چیست؟

سرطان‌زایی, انکوژنز یا تشکیل تومورفرایندی است که در آن ژنتیک یک سلول طبیعی مختل می‌شود و به سلول سرطانی با تقسیم مهارنشده تبدیل می‌شود؛ یعنی فرایند سرطانی شدن یک سلول است. فرایند سرطانی شدن با تغییرات در سطوح سلولی، ژنتیکی و اپی‌ژنتیکی و تقسیم سلولی غیرطبیعی تعریف می‌شود.  

معادل انگلیسی آن واژه carcinogenesis است؛ این واژه از ترکیب «carcino-» (سرطان) و «genesis» (پدید آمدن) ساخته شده است. در زبان ما به صورت کارسینوژنزیس نیز برگردانده می‌شود.

فرایند سرطان‌زایی چگونه رخ می‌دهد؟ چرا سلول‌های سالم ما به سلول‌های سرطانی تبدیل می‌شوند؟ بیایید این فرایند را با هم عمیق‌تر بررسی کنیم.

چرخه زندگی یک سلول طبیعی چگونه است؟

برای درک بهتر سرطان‌زایی، ابتدا باید چرخه زندگی یک سلول طبیعی را بفهمیم. سلول‌های ما نیز مانند خود ما انسان‌ها چرخه زندگی دارند. سلول‌ها رشد می‌کنند و وقتی به اندازه مشخصی می‌رسند، با انجام نوعی تقسیم سلولی به نام میتوز ، 2 سلول تازه ایجاد می‌کنند. البته این چرخه به‌شدت توسط DNAما کنترل و هدایت می‌شود. در این زمینه می‌توان DNA را به راهنمای استفاده تشبیه کرد؛ راهنمایی آن‌قدر دقیق که حتی دستورهای آپوپتوز را در بر دارد، یعنی به سلول می‌گوید تحت شرایط مشخص با کمترین آسیب به محیط خود را از بین ببرد، و حتی دستورهایی برای ترمیم خطاهای ایجادشده در خود این راهنما دارد. افزون بر این، DNA فرایند پیری سلول‌ها را نیز کنترل می‌کند. در نتیجه، DNA ما تنها اطلاعات مربوط به تقسیم را ندارد، بلکه اطلاعات همه کارکردهای ما را در بر می‌گیرد؛ اما در این مقاله بیشتر بر ژن‌های مرتبط با سرطان تمرکز می‌کنیم.

ژن‌های مرتبط با سرطان کدام‌اند؟

DNA با ساختاری شبیه نردبان، مارپیچی دوگانه است و از 4 نوع نوکلئوتید (آدنین، تیمین، سیتوزین و گوانین) تشکیل می‌شود. DNA به سلول‌ها دستور می‌دهد چه کاری انجام دهند.

شکل 1: DNA انسان از 3 میلیارد جفت نوکلئوتید تشکیل شده است و حدود %2 مارپیچ DNA مسئول تولید پروتئین‌ها، واحدهای بنیادی ساختار سلول‌ها، است؛ این بخش‌های معنی‌دار DNA را ژن می‌نامند. در DNA ما حدود 20 هزار ژن وجود دارد و مجموع همه ژن‌ها ژنوم نامیده می‌شود. مشخص شده است که بیش از 500 ژن انسان با سرطان ارتباط دارند.

در ژن‌های سرطان، ارثی یا اکتسابی (پیکری) بودن جهش‌هامی‌تواند سرطان‌زایی را تحریک کند و خطر ابتلا به سرطان را افزایش دهد.

ژن‌های مرتبط با سرطان به 3 گروه اصلی تقسیم می‌شوند:

1. ژن‌های مهارکننده تومور: از تکثیر مهارنشده سلول‌ها جلوگیری می‌کنند.
2. انکوژن‌ها: شکل‌های بیش‌فعال‌شده بر اثر جهشِ «پروتوانکوژن‌ها» هستند که در شرایط طبیعی مسئول تکثیر سلول‌اند.
3. ژن‌های ترمیم DNA: مسئول ترمیم آسیب‌های DNA هستند (جدول 1).

امروزه برای توضیح سرطان‌زایی از مدل تکامل چندمرحله‌ای استفاده می‌شود. ما نیز بر اساس مدلی مشابه توضیح خواهیم داد.

مراحل سرطان‌زایی

1. نخستین گام سرطان‌زایی: اختلال ژنتیکی

تبدیل یک سلول طبیعی و سالم به سلول سرطانی رویدادی ناگهانی نیست. این امر طی سال‌ها مواجهه موجودات زنده با مواد آسیب‌زننده به DNA موسوم به سرطان‌زا رخ می‌دهد.

ایجاد آسیب DNA به‌تنهایی نیز فوراً به سرطان‌زایی نمی‌انجامد. برای سرطان‌زایی، آسیب‌های DNA باید از ظرفیت ترمیم DNA سلول فراتر بروند و انباشته شوند . انباشته شدن آسیب‌های DNA اساساً می‌تواند به 2 شیوه متفاوت رخ دهد:

1. وجود نقص در سازوکارهای ترمیم DNA (برای مثال بر اثر تغییر در ژن‌های سرطان ارثی) و/یا
2. انباشته شدن آسیب‌های DNA پس از مواجهه شدید با سرطان‌زاهای محیطی (وابستگی به سیگار، مصرف بیش‌ازحد الکل، چاقی و غیره)

یادداشت: آسیب‌های ژنتیکی مسئول سرطان در %85 موارد طی زندگی و بر اثر عوامل محیطی ایجاد می‌شوند و خطر سرطان با سالمندی افزایش می‌یابد؛ حدود %15 نیز بر اثر ژن‌های آسیب‌دیده منتقل‌شده از والدین ایجاد می‌شوند.

در نتیجه، انباشته شدن آسیب‌های DNA سازوکار بنیادی سرطان‌زایی است!

شکل 2: نمودار زیر دو سازوکار را نشان می‌دهد:

• بالا: چگونگی جلوگیری از انباشته شدن آسیب‌های DNA با سازوکارهای ترمیم DNA و آپوپتوز
• پایین: سرطان‌زایی ناشی از جهش‌های انباشته‌شده در نتیجه نقص ترمیم DNA یا مواجهه شدید با سرطان‌زاها 

شکل 3: سرطان‌زاها به دو دسته درون‌زاد (تولیدشده در بدن ما) یا برون‌زاد (آنچه از بیرون با آن مواجه می‌شویم)، یعنی 2 بخش، تقسیم می‌شوند. برای نمونه سرطان‌زاهای درون‌زاد می‌توان اسیدهای صفراوی و رادیکال‌های آزاد اکسیژن، و برای سرطان‌زاهای برون‌زاد سیگار و پرتوها را نام برد.

سازوکار ترمیم آسیب‌های ایجادشده در ژنوم سلول از پیش در سلول وجود دارد (ژن‌های ترمیم DNA)، اما این سازوکار همیشه بی‌نقص عمل نمی‌کند یا ممکن است خطاهایی بزرگ‌تر از توان ترمیم آن پدید آیند. یک خطای مرتبط با سرطان که از سازوکار ترمیم بگریزد (هر خطای ژنوم الزاماً به سرطان نمی‌انجامد؛ بیماری‌های ژنتیکی فراوان دیگری نیز وجود دارند)، با تقسیم به سلول‌های دختر منتقل می‌شود و این سلول‌های دارای آسیب ژنتیکی به‌آرامی شروع به تشکیل یک کلونی می‌کنند.

برای اینکه سلولی سرطانی‌شده در هر نوع تصویربرداری سرطان‌شناختی شناسایی شود، باید حدود 30 بار تقسیم شود. هنگامی که این اتفاق بیفتد، تومور تقریباً به حجم 1 سانتی‌متر مکعب، وزن 1 گرم و 1 میلیارد سلول خواهد رسید.

2. مرحله تسریع‌کننده

در این مرحله، سلول‌های سرطانی‌شده تحت تأثیر برخی محرک‌های محیطی شروع به تقسیم سریع می‌کنند.

در این فرایند، لازم نیست موادی که سلول‌ها را به تقسیم سریع وامی‌دارند سرطان‌زا باشند. هر عاملی که تقسیم سلول را تحریک کند بر سلول‌های سرطانی اثر خواهد گذاشت. برای مثال، استروژن که هورمون جنسی است، رشد توده سرطانی (تومور) را در برخی انواع سرطان پستان تحریک می‌کند.

تغذیه عاملی مهم برای کاهش اثر سرطان‌زاها و این مواد تسریع‌کننده است. غذاهای پرفیبر دریافتی از رژیم غذایی با سرطان، به‌ویژه سرطان کولون، رابطه معکوس دارند. یعنی با افزایش مصرف غذاهای پرفیبر می‌توانید خطر ابتلا به سرطان کولون را کاهش دهید (نگاه کنید به چه مقدار فیبر غذایی باید مصرف کنیم؟).

در پژوهشی روی حیوانات نشان داده شد که کاهش %30 دریافت کالری هم رشد تومور را کاهش می‌دهد و هم طول عمر را افزایش می‌دهد. اگرچه سازوکار آن کاملاً روشن نیست، گمان می‌رود کاهش آسیب DNA بر اثر اکسیداسیون کمتر باعث آن باشد.

مشاهده شده است که ترکیبات دیگر میوه‌ها و سبزی‌ها نیز تشکیل سرطان را کند می‌کنند. سبزی‌های چلیپایی (مانند بروکلی، گل‌کلم، کلم و کلم بروکسل) سرشار از مواد مغذی، فیبر، گلوکوزینولات‌ها که مواد شیمیایی گوگرددارند، ایندول‌ها و ایزوتیوسیانات‌ها هستند. آزمایش‌های حیوانی نشان داده‌اند این مواد از ایجاد سرطان در اندام‌های گوناگون موش صحرایی و موش جلوگیری می‌کنند.

در انسان نیز معلوم است که رژیم‌های غذایی سالم، نه فقط سرطان، بلکه خطر بسیاری از سرطان‌ها را کاهش می‌دهند. با این حال، هدف «کاهش خطر» با هدف «درمان» متفاوت است. رژیم مدیترانه‌ای از جمله رژیم‌هایی است که خطر سرطان را کاهش می‌دهند، اما هیچ رژیم تأییدشده‌ای برای درمان سرطان (کوچک کردن تومور) وجود ندارد. با این حال، البته به افراد دارای تشخیص سرطان توصیه می‌شود الگوی غذایی سالمی دنبال کنند.

3. جهش‌های بیشتر و تومور بدخیم

همان‌طور که پیش‌تر گفتیم، یک سلول سالم و طبیعی ناگهان سرطانی نمی‌شود. برای این اتفاق، آسیب‌های ژنتیکی آن باید انباشته شوند. نخستین گام سرطان را جهش ژنتیکی تعریف کردیم، اما این بدان معنا نیست که جهش ژنتیکی فقط رویداد گام نخست است. از این دیدگاه می‌توان سرطانی شدن را به‌جای پاسخی مبتنی بر «بله / خیر»، یک پارامتر دانست. سلولی که سفر سرطان را با جهش آغاز می‌کند، در هر گام با جهش‌های تازه این سفر را ادامه می‌دهد (نگاه کنید به شکل 1).

سلولی که با یک جهش توان نابود کردن خود از راه آپوپتوز (مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلولی) را از دست داده است، ممکن است بعداً با جهش تازه توان پنهان کردن خود از اجزای سیستم ایمنی را به دست آورد، با جهش بعدی منابع غذایی بدن را به‌سوی خود هدایت کند و با جهش دیگری توان تقسیم بسیار سریع پیدا کند.

در نتیجه این تغییرات، سلول‌های سرطانی ویژگی‌های بسیاری به دست می‌آورند که به سود آن‌هاست؛ این‌ها ویژگی‌های بنیادی سرطان نامیده می‌شوند. شکل 4، 10 ویژگی بنیادی سرطان را نشان می‌دهد.

دلیل اصلی افزایش خطر سرطان با سن نیز همین است: انباشته شدن خطاهای ژنتیکی در سلول‌های ما... همان‌طور که برنامه‌های تلفنمان با به‌روزرسانی منظم ویژگی‌های تازه می‌گیرند، سلول‌های سرطانی‌شده نیز پیوسته با جهش‌ها ویژگی‌های تازه به دست می‌آورند.

سلول سرطانی در مقایسه با سلول طبیعی تعداد و تنوع زیادی تفاوت «ژنتیکی» دارد؛ در عین حال، زیر میکروسکوپ برخی تفاوت‌های «دیدنی» شناخته‌شده‌تر وجود دارند. بخشی از آن‌ها در شکل 5در زیر خلاصه شده‌اند. 

نتیجه

سرطان‌زایی به تشکیل سرطان اشاره دارد که فرایندی بسیار پیچیده است. سرطان در سطح سلولی بیماری ژنتیکی است و ژنتیکی بودن سرطان یعنی فرایند حیاتی در سرطانی شدن یک سلول، انباشته شدن آسیب‌های ژنتیکی است. اینکه سرطان با این جهش‌ها تا کجا می‌تواند پیش برود فعلاً فراتر از توان مشاهده ماست. سرطان به هر درمان تازه با جهشی پاسخ می‌دهد که آن را به همان درمان بی‌حساس می‌کند. البته این نباید ما را بدبین کند. افزایش میزان بقا با هر درمان تازه، موفقیت پزشکی است. بسیاری از سرطان‌ها را در مراحل اولیه با موفقیت درمان می‌کنیم و در مراحل پیشرفته بسیاری نیز شروع به دستیابی به نتایج دلگرم‌کننده کرده‌ایم. در عین حال، سرطان‌هایی هم هستند که هدفمان تبدیل آن‌ها به بیماری مزمن است.

*

نظریه‌های کمترشناخته‌شده دیگر

نظریه‌های دیگری درباره سرطان‌زایی و درمان سرطان وجود دارند که جزو نظریه‌های جریان اصلی نیستند. این نظریه‌ها ممکن است برای توجیه برخی درمان‌های جایگزین سرطان به کار روند، اما باید آن‌ها را از نظریه‌های اصلی سرطان که فرضیه‌های آزمون‌پذیر و مبانی منطقی دارند جدا کرد.

چند نظریه جایگزین مبتنی بر شواهد علمی به‌تازگی پذیرفته شده‌اند. برخی دانشمندان فکر می‌کنند سرطان ممکن است به‌جای جهش‌ها و تغییرات اپی‌ژنتیکی، بر اثر آنیوپلوئیدی (ناهنجاری‌های عددی و ساختاری کروموزوم‌ها) ایجاد شده باشد. همچنین سرطان را بیماری متابولیک می‌دانند که در آن سلول اکسیژن را از مسیر تولید انرژی (فسفریلاسیون اکسیداتیو) به مسیری هدایت می‌کند که رادیکال‌های آزاد اکسیژن تولید می‌کند. این امر به تولید انرژی از راه گلیکولیز هوازی به‌جای فسفریلاسیون اکسیداتیو و افزایش استرس اکسیداتیو بر اثر انباشته شدن رادیکال‌های آزاد اکسیژن می‌انجامد (نظریه استرس اکسیداتیو در سرطان).

برخی نویسندگان فرضیه ایجاد سرطان از جهش‌های تصادفی پی‌درپی را بیش‌ازحد ساده دانسته‌اند و در عوض پیشنهاد کرده‌اند سرطان ناشی از خطاهای ژنتیکی مادرزادی در بدن است که نمی‌گذارند تکثیر سلول محدود شود. نظریه‌ای مرتبط می‌گوید سرطان نوعی نیاکان‌گرایی و بازگشت تکاملی به شکل‌های ابتدایی حیات چندسلولی است. ژن‌های مسئول رشد مهارنشده سلول و همکاری میان سلول‌های سرطانی بسیار شبیه ژن‌هایی هستند که به نخستین شکل‌های حیات چندسلولی امکان گرد آمدن و تکامل دادند. اگرچه این ژن‌ها در ژنوم جانوران پیچیده‌تری مانند انسان باقی مانده‌اند، ژن‌هایی که تازه‌تر تکامل یافته‌اند آن‌ها را کنترل می‌کنند. اگر ژن‌های کنترل‌کننده جدیدتر به هر دلیل غیرفعال شوند، سلول ممکن است به برنامه ابتدایی‌تر خود بازگردد و خارج از کنترل تکثیر شود. این نظریه جایگزینی برای این دیدگاه است که سرطان‌ها با سلول‌های مهاجمی آغاز می‌شوند که در بدن تکامل می‌یابند. به‌جای این تکامل رو به جلو، آن‌ها تعداد ثابتی ژن ابتدایی دارند که به‌تدریج فعال می‌شوند و به آن‌ها تنوع محدودی می‌دهند.

همان‌طور که پیش از طرح نظریه‌ها گفتیم، این نظریه‌ها از نظر شواهد علمی و منطق ناکافی‌اند؛ اما این امر ثابت نمی‌کند که کاملاً نادرست‌اند. برای این منظور به پژوهش‌های بیشتر نیاز است.