Karsinogenez nədir? Normal hüceyrə necə xərçəngə çevrilir?

Karsinogenez nədir?

Karsinogenez, onkogenez və ya şişin yaranması, normal hüceyrənin genetikasının pozulması ilə nəzarətsiz bölünən xərçəng hüceyrəsinə çevrilməsi prosesidir; yəni hüceyrənin xərçəngləşməsi prosesidir. Xərçəngləşmə prosesi hüceyrəvi, genetik və epigenetik səviyyələrdə dəyişikliklərlə və anormal hüceyrə bölünməsi ilə müəyyən olunur.  

İngilis dilində qarşılığı carcinogenesis sözüdür; “carcino-” (xərçəng) və “genesis” (yaranma) sözlərinin birləşməsindən yaranmışdır. Dilimizə karsinogenezis kimi də çevrilir.

Karsinogenez prosesi necə baş verir? Niyə sağlam hüceyrələrimiz xərçəng hüceyrələrinə çevrilir? Gəlin bu prosesi birlikdə daha dərindən araşdıraq.

Normal hüceyrənin həyat dövrü necədir?

Karsinogenezi daha yaxşı anlamaq üçün əvvəlcə normal hüceyrənin həyat dövrünü başa düşməliyik. Biz insanlar kimi hüceyrələrimizin də həyat dövrü var. Hüceyrələr böyüyür və müəyyən ölçüyə çatanda mitoz dediyimiz hüceyrə bölünməsini həyata keçirərək 2 yeni hüceyrə yaradır. Əlbəttə, bu dövr DNA-mız tərəfindən çox ciddi nəzarət olunur və həyata keçirilir. Bu baxımdan DNA-mızı istifadə təlimatına bənzədə bilərik. O qədər ətraflı təlimatdır ki, apoptoz dediyimiz, müəyyən şərtlərdə ətrafa minimum zərər vuraraq özünü məhv etməyi bildirən göstərişləri və hətta bu təlimatın özündə yaranan səhvlərin necə təmir ediləcəyi barədə göstərişləri də ehtiva edir. Hüceyrələrin qocalma prosesini (senescence) də DNA idarə edir. Nəticədə DNA-mız yalnız bölünmə deyil, bütün funksiyalarımız barədə məlumat daşıyır, lakin bu yazıda daha çox xərçənglə əlaqəli genlərə diqqət yetirəcəyik.

Xərçənglə əlaqəli genlər hansılardır?

DNA pilləkənə bənzər quruluşa malik ikiqat spiraldır və 4 növ nukleotiddən (adenin, timin, sitozin və quanin) ibarətdir. DNA hüceyrələrə nə etməli olduqlarını bildirir.

Şəkil 1: İnsan DNA-sı 3 milyard nukleotid cütündən ibarətdir və DNA spiralının təxminən %2-si hüceyrələrin əsas quruluş vahidi olan zülalların istehsalına cavabdehdir; DNA-nın bu mənalı hissələrinə gen deyilir. DNA-mızda təxminən 20 min gen vardır və bütün genlərin cəmi genom adlanır. İnsandakı genlərin 500-dən çoxunun xərçənglə əlaqəli olduğu tapılmışdır.

Xərçəng genlərində yarana bilən irsi və ya qazanılmış (somatik) mutasiyalarkarsinogenezi tətikləyə və xərçəngə tutulma riskini artıra bilər.

Xərçənglə əlaqəli genlər 3 əsas sinfə ayrılır:

1. Şiş basqılayıcı genlər: Hüceyrələrin nəzarətsiz çoxalmasının qarşısını alır.
2. Onkogenlər: Normal şəraitdə hüceyrə çoxalmasına cavabdeh olan “protoonkogenlərin” mutasiya nəticəsində həddindən artıq aktivləşmiş formalarıdır.
3. DNA təmir genləri: DNA-dakı zədələrin təmirinə cavabdehdir (Cədvəl 1).

Hazırda karsinogenezi izah etmək üçün çoxmərhələli inkişaf modeli istifadə edilir. Biz də oxşar model üzərindən izah edəcəyik.

Karsinogenezin mərhələləri

1. Karsinogenezdə ilk addım: Genetik pozulma

Normal, sağlam hüceyrənin xərçəng hüceyrəsinə çevrilməsi birdən baş verən hadisə deyil. Bu, illər ərzində orqanizmlərin kanserogen adlanan, DNA-nı zədələyən maddələrə məruz qalması ilə baş verir.

Təkcə DNA zədəsinin yaranması dərhal karsinogenezlə nəticələnmir. Karsinogenez üçün DNA zədələrinin hüceyrənin DNA təmir imkanını aşması və toplanması da lazımdır. DNA zədələri əsasən 2 fərqli şəkildə toplana bilər:

1. DNA təmir mexanizmlərində qüsurların olması (məsələn, irsi xərçəng genlərində dəyişikliklər nəticəsində) və/və ya
2. Ətraf mühit kanserogenlərinə intensiv məruzqalmadan (siqaret aludəçiliyi, həddindən artıq alkoqol istifadəsi, piylənmə və s.) sonra DNA zədələrinin toplanması

Qeyd: Xərçəngdən məsul genetik zədələrin %85-i həyat ərzində ətraf mühit amillərinə bağlı yaranır və yaşlandıqca xərçəng riski artır; təxminən %15-i isə valideynlərdən ötürülən zədələnmiş genlər nəticəsində yaranır.

Nəticədə DNA zədələrinin toplanması karsinogenezin əsas mexanizmidir!

Şəkil 2: Aşağıdakı qrafikdə iki mexanizm təsvir edilmişdir:

• Yuxarıda: DNA təmir mexanizmləri və apoptoz vasitəsilə DNA zədələrinin toplanmasının necə qarşısının alınması
• Aşağıda: DNA təmirində qüsur və ya kanserogenlərə intensiv məruzqalma nəticəsində toplanan mutasiyaların karsinogenezə yol açması 

Şəkil 3: Kanserogenlər endogen (bədənimizin istehsal etdiyi) və ya ekzogen (kənardan məruz qaldığımız) olmaqla 2 hissəyə ayrılır. Endogen kanserogenlərə öd turşularını və sərbəst oksigen radikallarını, ekzogen kanserogenlərə isə siqaret və radiasiyanı nümunə göstərə bilərik.

Hüceyrələrin genomlarında yaranan zədələri təmir edən mexanizm hüceyrədə onsuz da mövcuddur (DNA təmir genləri), lakin bu mexanizm həmişə qüsursuz işləmir və ya təmir edə bilməyəcəyi qədər böyük səhvlər yarana bilər. Təmir mexanizmindən yayınan xərçənglə əlaqəli səhv (genomdakı hər səhv xərçəngə səbəb olacaq deyə bir qayda yoxdur; xərçəngdən başqa artıq çoxlu genetik xəstəlik mövcuddur) bölünmə ilə qız hüceyrələrə ötürülür və bu genetik zədələnmiş hüceyrələr tədricən koloniya yaratmağa başlayır.

Xərçəngləşən hüceyrənin hər hansı onkoloji görüntüləmədə aşkarlanması üçün təxminən 30 dəfə bölünməsi lazımdır. Bu baş verdikdə şiş təxminən 1 kub santimetr ölçüyə, 1 qram çəkiyə və 1 milyard hüceyrəyə çatacaq.

2. Sürətləndirici mərhələ

Bu mərhələdə xərçəngləşən hüceyrələr müəyyən ətraf mühit stimullarının təsiri ilə sürətlə bölünməyə başlayır.

Bu prosesdə hüceyrələri sürətlə bölünməyə sövq edən maddələrin kanserogen olması lazım deyil. Hüceyrə bölünməsini tətikləyən hər hansı amil xərçəng hüceyrələrinə təsir edəcək. Məsələn, cinsi hormon estrogen bəzi süd vəzi xərçəngi növlərində xərçəng kütləsinin (şişin) böyüməsini tətikləyir.

Həm kanserogenlərin, həm də bu sürətləndirici maddələrin təsirini azaltmaq üçün qidalanma mühüm amildir. Pəhrizlə alınan lifli qidalar xərçənglə, xüsusilə yoğun bağırsaq xərçəngi ilə tərs əlaqəlidir. Yəni lifli qida istehlakınızı artıraraq yoğun bağırsaq xərçəngi riskinizi azalda bilərsiniz (baxın Nə qədər lif-qida lifi qəbul etməliyik?).

Heyvanlar üzərində tədqiqatda kalori qəbulunun %30 azaldılmasının həm şiş böyüməsini azaltdığı, həm də ömrü uzatdığı göstərildi. Mexanizm tam aydınlaşmasa da, daha az oksidləşmə ilə DNA zədəsinin azalmasının buna səbəb olduğu düşünülür.

Meyvə və tərəvəzlərdəki başqa birləşmələrin də xərçəng yaranmasını yavaşlatdığı müşahidə edilmişdir. Xaççiçəklilər adlanan tərəvəzlər (məsələn, brokoli, gül kələmi, kələm və Brüssel kələmi) qida maddələri, lif, kükürdlü kimyəvi birləşmələr olan qlükozinolatlar, indollar və izotiosianatlarla zəngindir. Heyvan təcrübələri bu maddələrin siçovul və siçanlarda müxtəlif orqanlarda xərçəng inkişafının qarşısını aldığını tapmışdır.

İnsanlarda isə sağlam pəhrizlərin, yalnız xərçəngin deyil, bir çox xərçəngin riskini azaltdığı məlumdur. Bununla belə, “riskin azaldılması” məqsədi ilə “müalicə” məqsədi fərqli məsələlərdir. Aralıq dənizi pəhrizi kimi xərçəng riskini azaldan pəhrizlər mövcuddur, lakin xərçəng müalicəsi (şişi kiçiltmək) üçün təsdiqlənmiş pəhriz yoxdur. Yenə də, əlbəttə, xərçəng diaqnozu almış şəxslərə sağlam qidalanma modelinə əməl etmək tövsiyə olunur.

3. İrəliləmiş mutasiyalar və bədxassəli şiş

Daha əvvəl dediyimiz kimi, sağlam, normal hüceyrə birdən xərçəng hüceyrəsinə çevrilmir. Bunun üçün ondakı genetik zədələr toplanmalıdır. Xərçəngdə ilk addımı genetik mutasiya kimi müəyyən etdik, lakin bu, genetik mutasiyanın yalnız ilk addıma xas hadisə olduğunu bildirmir. Bu baxımdan xərçəngləşməni “Bəli / Xeyr” cavabından çox bir parametr kimi qəbul edə bilərik. Xərçəng yoluna ilk dəfə mutasiya ilə başlayan hüceyrə hər addımda yeni mutasiyalarla bu yolu davam etdirir (baxın Şəkil 1).

Mutasiya nəticəsində özünü apoptozla (proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümü) məhv etmək qabiliyyətini itirən hüceyrə sonradan yeni mutasiya keçirib özünü immun sistemi elementlərindən gizlətmək qabiliyyəti qazana, sonrakı mutasiya ilə bədəndəki qida mənbələrini özünə yönəldə, növbəti ilə çox sürətli bölünmə qabiliyyəti qazana bilər.

Bu dəyişikliklər nəticəsində xərçəng hüceyrələri onlara üstünlük verən çoxlu xüsusiyyətlər qazanır; bunlara Xərçəngin Əsas Xüsusiyyətləri deyilir. Şəkil 4-də Xərçəngin 10 Əsas Xüsusiyyəti görünür.

Xərçəng riskinin yaşla artmasının əsas səbəbi də budur: hüceyrələrimizdə genetik səhvlərin toplanması... Telefonlarımızdakı tətbiqlərin müntəzəm yenilənmələrlə yeni xüsusiyyətlər qazanması kimi, xərçəngləşən hüceyrələr də mutasiyalarla davamlı yeni xüsusiyyətlər qazanır.

Xərçəng hüceyrəsi normal hüceyrəyə nisbətən çox sayda və növdə “genetik” fərq daşıyır; bununla belə, mikroskop altında daha yaxşı tanınan müəyyən “görünən” fərqlər də vardır. Onların bir hissəsi Şəkil 5-də aşağıda ümumiləşdirilmişdir. 

Nəticə

Karsinogenez olduqca mürəkkəb proses olan xərçəngin yaranmasını ifadə edir. Xərçəng hüceyrə səviyyəsində genetik xəstəlikdir və onun genetik olması hüceyrənin xərçəngləşməsində həlledici prosesin toplanan genetik zədələr olduğu deməkdir. Xərçəngin bu mutasiyalarla nə qədər irəliləyə biləcəyi hələlik müşahidə imkanlarımızdan da kənardadır. Xərçəng hər yeni müalicəyə onu həmin müalicəyə həssaslıqdan çıxaran mutasiya ilə cavab verir. Əlbəttə, bu, bizi bədbinliyə sürükləməməlidir. Hər yeni müalicə ilə artan sağqalım göstəriciləri tibbin uğurudur. Bir çox xərçəngi erkən mərhələdə uğurla müalicə edirik, bir çoxunun irəliləmiş mərhələlərində də sevindirici nəticələr əldə etməyə başlamışıq. Bununla yanaşı, xroniki xəstəliyə çevirməyi hədəflədiyimiz xərçənglər də var.

*

Məşhur olmayan digər nəzəriyyələr

Karsinogenez və xərçəng müalicəsi barədə əsas nəzəriyyələrə daxil olmayan başqa nəzəriyyələr də mövcuddur. Bunlardan müəyyən alternativ xərçəng müalicələrini əsaslandırmaq üçün istifadə edilə bilər, lakin onlar yoxlanıla bilən hipotezləri və məntiqli əsasları olan əsas xərçəng nəzəriyyələrindən fərqləndirilməlidir.

Elmi sübuta əsaslanan bir neçə alternativ nəzəriyyə son vaxtlar qəbul görməyə başlayıb. Bəzi alimlər xərçəngin mutasiya və epigenetik dəyişikliklər əvəzinə aneuploidiya (xromosomlarda say və quruluş anormallıqları) səbəbindən yarana biləcəyini düşünürlər. Onlar xərçəngi həmçinin hüceyrənin oksigeni enerji istehsalı yolundan (oksidativ fosforlaşma) sərbəst oksigen radikallarının yarandığı yola yönəltdiyi metabolik xəstəlik hesab edirlər. Bu isə enerjinin oksidativ fosforlaşma əvəzinə aerob qlikolizlə istehsalına və sərbəst oksigen radikallarının toplanması ilə oksidativ stresin artmasına səbəb olur (xərçəngdə oksidativ stres nəzəriyyəsi).

Bəzi müəlliflər xərçəngin ardıcıl təsadüfi mutasiyalardan yarandığı fərziyyəsinin çox sadə olduğunu deyərək, əvəzində onun bədəndə anadangəlmə olan və hüceyrə çoxalmasını məhdudlaşdıra bilməməyə səbəb olan genetik səhvlərdən yarandığını irəli sürdülər. Əlaqəli nəzəriyyə xərçəngin atavizm, yəni ibtidai çoxhüceyrəli həyat formalarına təkamül geridönüşü olduğunu təklif edir. Nəzarətsiz hüceyrə böyüməsinə və xərçəng hüceyrələri arasındakı əməkdaşlığa cavabdeh genlər ilk çoxhüceyrəli həyat formalarının bir araya gəlib inkişafını təmin edən genlərə çox bənzəyir. Bu genlər insan kimi daha mürəkkəb heyvanların genomunda qalmasına baxmayaraq, daha yaxın zamanda təkamül etmiş genlər onları nəzarətdə saxlayır. Daha yeni nəzarətedici genlər hər hansı səbəbdən fəaliyyətsizləşərsə, hüceyrə daha ibtidai proqramına qayıdıb nəzarətdən çıxaraq çoxala bilər. Nəzəriyyə xərçənglərin bədəndə təkamül keçirən işğalçı hüceyrələrdən başladığı fikrinə alternativdir. Onlar irəliyə təkamül əvəzinə tədricən aktivləşən və məhdud dəyişkənlik verən sabit sayda ibtidai genlərə malikdirlər.

Nəzəriyyələrdən danışmazdan əvvəl dediyimiz kimi, bunlar elmi sübut və məntiq baxımından yetərsizdir, lakin bu, onların tam yanlış olduğunu da sübut etmir. Bunun üçün əlavə tədqiqatlar aparılmalıdır.