كيف تدعم البيئة الدقيقة المتقدمة في العمر تشكل السرطان وتقدمه؟

ما البيئة الدقيقة للورم؟

البيئة الدقيقة للورم (Tumor Microenvironment = TME) تعني البيئة التي يتغذى فيها نسيج الورم. أي يمكن تعريفها بالنسيج القريب من الورم. والبيئة الدقيقة للورم نظام بيئي معقد يضم عناصر كثيرة مثل الأوعية الدموية وخلايا الجهاز المناعي والخلايا الليفية والمطرس خارج الخلوي والسيتوكينات.

تختلف البيئة الدقيقة للورم عن بيئة النسيج الطبيعي (Normal Tissue Environment – NTE) من جوانب كثيرة، مثل بنية النسيج والتفاعلات الالتهابية ومستوى الأكسجين وpH والحالة التغذوية للخلايا وتماسك النسيج.

بينما يمكن لبيئة النسيج الطبيعي كبح نمو السرطان في المراحل المبكرة من تشكل الورم، فإن البيئة الدقيقة للورم تشجع نمو السرطان عمومًا، رغم إمكانية امتلاكها بعض التأثيرات المضادة للسرطان. وتؤدي البيئة الدقيقة للورم دورًا مهمًا، خصوصًا في إنتاج الخلايا الجذعية السرطانية الكامنة وراء نمو السرطان والحفاظ عليها.

لذلك، فإن تحويل البيئة الدقيقة للورم إلى نسيج طبيعي، أي تطبيع البيئة الدقيقة للورم، قد يعيق نمو السرطان أو يزيد نجاح العلاجات التي نستخدمها ضده.

البيئة الدقيقة للورم المتقدمة في العمر

استعرضت مقالة منشورة في المجلة العلمية الرائدة Nature كيف يمكن للبيئة الدقيقة المتقدمة في العمر أن تؤثر في تقدم الورم. وجرى خصوصًا تقييم التغيرات التي تحدث على المستويين الخلوي والجزيئي في الخلايا غير السرطانية أثناء الشيخوخة، وكيف يمكن أن تسهم في بيئة دقيقة تسمح بتشكل الورم.

السرطان بوصفه مرضًا للشيخوخة

تظهر %65 من جميع السرطانات لدى أشخاص تزيد أعمارهم على 65 سنة. والسرطان هو السبب الأول للوفاة لدى الرجال والنساء في الفئة العمرية 60-79. وإلى جانب هذه الإحصاءات، ستتطلب توقعات العمر الطويل، بفضل تطور التكنولوجيا أيضًا، تحسينات في الخدمات الصحية. وتتوقع منظمة الصحة العالمية (DSÖ) أن يرتفع إجمالي سكان العالم فوق عمر 60 سنة، بحلول 2050، من % 12 إلى % 22، وأن يتجاوز هذا العدد 2 مليار. والأعباء الاقتصادية والصحية والمالية التي تفرضها هذه الحقيقة على المجتمع بعيدة كل البعد عن أن تكون ضئيلة.

من المقبول على نطاق واسع أن السرطانات البشرية أمراض وراثية بسبب الطفرات. ومع ذلك، يعتمد التطور البيولوجي أيضًا على الطفرات، والسرطانات في الواقع نواتج-عواقب طبيعية للتطور البشري. ومن المستحيل القضاء على السرطانات تمامًا على حساب التطور البشري. ولهذا السبب تحديدًا، يجب أن نتعلم كيف نُبقي السرطان، وهو مجموعة ضخمة من الأمراض، تحت السيطرة، وليس كيف نقتله.

تتشابه عمليات بيولوجية كثيرة في الشيخوخة وتشكل السرطان

تشكل آليات السرطان والشيخوخة معًا أساس تراكم الضرر الخلوي بمرور الزمن. كما تكشف الدراسات على المستوى الخلوي أن كثيرًا من السمات المميزة للشيخوخة مشتركة مع السرطان. لكن، بوصف ذلك سمة فارقة مهمة، تُظهر دراسات كثيرة أن الشيخوخة، فيما يتعلق بتقدم الورم و انتشاره النقيلي ، قد تؤثر بدرجة كبيرة في خلايا البيئة الدقيقة للورم التي تشجع ذلك. أما الخلايا الليفية (الخلايا الأساسية للنسيج الضام) و خلايا الجهاز المناعي، تبدو حساسة خصوصًا لهذا التأثير المرتبط بالعمر. وتسهم العوامل البيئية التي نتعرض لها مع التقدم في العمر، مثل الأشعة فوق البنفسجية (UV) والكحول والتدخين والتلوث، في تراكم تلف DNA على المدى الطويل وغيره من الأحداث المتعلقة بالشيخوخة الخلوية. ومن الحالات الموثقة جيدًا خصائص التنكس في الأنسجة والخلايا مع الشيخوخة وارتفاع خطر السرطان المرتبط بها. وفي الدراسات الحديثة، بدأ ربط العلاقة المعقدة بين البيئة الدقيقة المسنة وبدء الورم-تقدمه على مستوى الآليات. كما تُعد إعادة البرمجة المرتبطة بالعمر للسدى (كتلة النسيج الضام التي تحيط بالتجمع الخلوي الأساسي وتدعمه) داخل البيئة الدقيقة للورم سببًا مهمًا للتقدم النقيلي. ومن المثير للاهتمام ورود إحصاءات متعارضة بشأن العمر ونتائج المرض في أنواع السرطان المختلفة. كذلك، تؤثر البيئة الدقيقة للورم المتقدمة في العمر في استجابات الخلايا الورمية للعلاج الكيميائي والعلاجات الموجهة والعلاجات المناعية.

شيخوخة النسيج الداعم – عندما يشيخ هيكل المنزل…

يؤدي التوازن داخل السدى (النسيج الداعم) دورًا مهمًا في توازن النسيج نفسه، ويتكون السدى من عناصر متنوعة تشمل الخلايا الليفية والخلايا البطانية والخلايا المحيطة بالأوعية والخلايا الشحمية والمطرس خارج الخلوي (ExtraCellular Matrix = ECM) والخلايا المناعية. والخلايا الليفية، وهي الخلايا الأساسية للنسيج الضام، أكثر المكونات السدوية شيوعًا في أنسجة الجسم؛ وهذه الخلايا ضرورية لتصنيع المطرس خارج الخلوي، بما فيه الكولاجين، وللسلامة البنيوية للنسيج الضام، كما تؤدي دورًا مهمًا في التئام الجروح و الالتهاب . وتظهر أنماط تأثيرها السائدة في تنظيم كثير من هذه العمليات نتيجة إفراز بعض العوامل الذائبة في البيئة الدقيقة. وتختلف التغيرات التي تحدث أثناء الشيخوخة بين أجزاء الأعضاء، ومع ذلك فإن الخلايا الليفية تشيخ أيضًا.

كيف تتحول «الجينات الجيدة» إلى «جينات سيئة»؟ تعدد التأثيرات المتضاد في البيئات السدوية المتقدمة في العمر

يعني تعدد التأثيرات المتضاد أن للجين آثارًا مفيدة في المراحل المبكرة من الحياة، بينما تظهر له آثار ضارة في المراحل اللاحقة. والشيخوخة مثال تقليدي لتعدد التأثيرات المتضاد، وتتراكم الخلايا مع تقدم العمر. ورغم استحالة الإجابة عن سؤال ما إذا كان بدء الشيخوخة لدى البشر ينشأ مباشرةً من العمر أم من عوامل أخرى، فإن ما نعرفه أساسًا هو تراكم الخلايا الهرمة في البيئات السدوية الدقيقة وداخل النسيج. ورغم استمرار النقاش بشأن كيفية تراكم الخلايا المسنة، فإن الفكرة الأبرز هي أن تراجع الوظيفة المناعية مع العمر يقلل التعرف على هذه الخلايا المتوقفة عن النمو وإزالتها، مما يؤدي إلى تراكمها.

المطرس خارج الخلوي والشيخوخة

إضافةً إلى العوامل المفرزة، تؤدي الخلايا الليفية دورًا في إرساء المطرس خارج الخلوي (ExtraCellular Matrix = ECM). ويكون ECM مسؤولًا عن السلامة البنيوية لمعظم الأنسجة، ويتيح التبادل الخاص بالبروتينات والخلايا في الجسم. ومع ذلك، فإن هذا المطرس ديناميكي للغاية، ويخضع لإعادة تشكيل مستمرة أثناء ضبط التوازن الدقيق بين التحلل والتراكم. ويُعد فقدان سلامة ECM إحدى السمات المميزة للسرطان، ويرتبط اضطرابه ارتباطًا كبيرًا بتقدم الورم وانتشاره النقيلي.

تنوع مكونات المطرس خارج الخلوي بين الأعضاء

تختلف البيئة الدقيقة لـ ECM اختلافًا كبيرًا بين الأعضاء بسبب التنوع المعقد اللازم لبنية كل عضو ووظيفته المتخصصتين، وتتغير هذه العوامل بدرجة كبيرة مع التقدم في العمر. ولدى الأشخاص الأصحاء، تحتاج الأنسجة الألين مثل الدماغ والثدي إلى بيئة نسيج ضام أكثر مرونة وارتخاء، بينما تحتاج الأنسجة الأكثر صلابة مثل الجلد والعظم إلى بنى أشد صلابة لتوفير حاجز وقائي. ويتحقق ذلك بربط مكونات ECM بروابط متصالبة وتنظيم كثافة الكولاجين الإجمالية. مثلًا، في الجلد، يرتبط الكولاجين والإيلاستين بإحكام بمساعدة حمض الهيالورونيك (HA) بنمط يشبه نسج السلة. وقد ثبت أن تغيرات HA تزيد قدرة الخلايا الليفية على تقليص مطارس الإيلاستين والكولاجين. كما يُعتقد أن دور HA في السرطان خاص بالنسيج؛ إذ يرتبط انخفاض HA بزيادة تشكل الأورام في الأنسجة الغنية عادةً بـ HA مثل الجلد. وللتغيرات في صلابة ECM أيضًا تأثيرات فيزيائية حيوية قد تغير شكل الخلايا بدرجة كبيرة.

المطرس خارج الخلوي في الشيخوخة والسرطان

ثبت بوضوح أن سلامة ECM تتراجع بدرجة كبيرة مع التقدم في العمر. وأشهر أمثلة ذلك وأكثرها وضوحًا للعين في الواقع هو التجاعيد التي تتكون في الجلد. وكشفت دراسات على عينات من الخلايا الليفية البشرية السليمة الشابة والمسنة أن الخلايا الليفية الجلدية الشابة تفرز مستويات أعلى من مكونات ECM، بما فيها البروتيوغليكانات والبروتينات السكرية والبروتينات الرابطة للغضروف، مقارنةً بالخلايا الليفية الجلدية المسنة. وأكثر مكونات ECM إفرازًا من الخلايا الليفية الشابة بروتين يُسمى HAPLN1، وHAPLN1 بروتين للربط المتصالب؛ وكان يُعتقد في البداية أنه يُفرز من الخلايا الورمية وحدها ويسهم في غزو الخلايا الورمية. لكننا نرى أن HAPLN1 يُفرز من الخلايا الليفية الشابة، وأن هذا الإفراز يختفي من الخلايا الليفية الجلدية البشرية السليمة المسنة – وهي ملاحظة أخرى تكشف التفاعل المعقد الذي ينشأ بين الخلايا الورمية والخلايا الليفية.

البيئة الدقيقة للجهاز المناعي والشيخوخة

الالتهاب: القوة الدافعة لتقدم السرطان المرتبط بالعمر

يؤدي الجهاز المناعي دورًا حيويًا في التعرف على نمو الأنسجة الخبيثة وتثبيطه (إيقافه). لذلك، يُعد الإفلات من المراقبة المناعية خطوة حاسمة لازمة لبدء الورم ونموه وتقدمه نحو الانتشار النقيلي. وإحدى السمات المميزة للشيخوخة هي الاستجابة الالتهابية / الالتهاب ، وهي تسمية لعملية زيادة الالتهاب الجهازي المزمن منخفض الدرجة. وقد تسبب هذه الاستجابة الالتهابية المستمرة تنكس الأنسجة واختلال الالتهاب الحاد، وهي شديدة. وتُعد الشيخوخة الخلوية عاملًا مهمًا يربط الالتهاب بكثير من الأورام الخبيثة المرتبطة بالعمر.

الشيخوخة المناعية المرتبطة بالعمر والسرطان

الشيخوخة المناعية عامل آخر يسهم في أمراض كثيرة مرتبطة بالعمر، بما فيها السرطان. وتُعرَّف بأنها اختلال تنظيم الجهاز المناعي المرتبط بالعمر، بحيث تتراجع المجموعات الفرعية للخلايا المناعية والوظيفة المناعية العامة. وتنتج هذه العملية من عوامل كثيرة تشمل ضمور الغدة الزعترية، وانخفاض الخلايا التائية الساذجة، وتراجع وظيفة الخلايا التائية الذاكرية، وانخفاض تنوع تعرف الخلايا التائية على المستضدات. ويبدو أن الالتهاب يؤدي دورًا مهمًا في تسارع كثير من هذه العمليات، إذ غالبًا ما تُوقَف الإشارات والاستجابات الالتهابية المزمنة المرتبطة بهذه العملية. وإلى جانب فقدان وظيفة الخلايا التائية، يبدو أن الخلايا القاتلة الطبيعية والبلاعم والخلايا المتغصنة، التي تؤدي دورًا مبكرًا في التعرف على الورم وكبحه، تفقد مع تقدمنا في العمر تأثيراتها السامة للخلايا التي تقتل الخلية أو توقف وظيفتها.

رغم أن العدلات تبدو وكأنها خضعت لشيخوخة مناعية خلال التقدم في العمر، فقد ثبت أنها لا تزال تتسلل إلى النسيج المصاب لدى المسنين. ومن المثير للاهتمام أن الدراسات أظهرت أن العدلات لدى المرضى المسنين والفئران تنتج مجموعة أكبر من البروتينات المضادة للالتهاب مقارنةً بالمرضى الشباب.

الشيخوخة والاستجابة للعلاج

توجد حالات كثيرة تفرض تحديات في علاج السرطان لدى المرضى المسنين. وغالبًا ما تضع الحالات الصحية المرتبطة بالعمر الأطباء في معضلة: هل يمكن إعطاء علاجات قد تكون مفيدة بجرعاتها المعتادة بأمان، وهل سيتحسن البقاء على قيد الحياة، أم إن الآثار الجانبية المحتملة ستؤثر في جودة حياة المريض؟ يظهر نحو % 50 من جميع السرطانات لدى مرضى تزيد أعمارهم على 65 سنة، ويُتوقع ارتفاع هذه النسبة إلى % 70 مع استمرار زيادة متوسط العمر المتوقع؛ ومع ذلك، توجد بيانات محدودة للغاية من التجارب السريرية لدى المرضى فوق هذا العمر. ومن المشاركين في التجارب السريرية للسرطان، تبلغ نسبة % 40 فقط أعمارًا تزيد على 65 سنة، وأقل من % 10 تزيد أعمارهم على 75 سنة. ومن التفاصيل المهمة أن معظم الدراسات قبل السريرية صُممت على فئران عمرها 6-8 أسابيع، وهذا لا يمثل العمر السريري الحقيقي الذي يظهر لدى معظم مرضى السرطان تمثيلًا صحيحًا إلى حد كبير. ويُعتقد أن الفئران بعمر 18 شهرًا تمثل المسنين بصورة أفضل، بما يعادل عمر 60 سنة لدى البشر؛ لكن هذه المرة قد تمثل نطاقًا عمريًا مختلفًا لأعضاء مختلفة. وقد يكشف فهم الآليات الكامنة وراء البيئة الدقيقة للورم المسنة والتطورات الحديثة في الاستجابة للعلاج عن معلومات مهمة تتيح استهداف السرطان بكفاءة أكبر لدى المسنين.

الاستجابة للعلاج الكيميائي لدى المرضى المسنين

العلاج الكيميائي طريقة علاجية هجومية غير نوعية تؤدي إلى استهداف الخلايا الخبيثة السريعة النمو. ويمكن استخدامه وحده أو بالاشتراك مع علاجات موجهة أخرى. ونظرًا إلى محدودية نوعيته، توجد آثار جانبية كثيرة مرتبطة بالعلاج قد تهدد الحياة غالبًا لدى كبار السن. وهناك أمثلة كثيرة على كيفية إسهام البيئة الدقيقة المسنة في مقاومة أدوية العلاج الكيميائي. وتكون المكونات الهرمة أصلًا شديدة المقاومة للعلاج الكيميائي بسبب طبيعتها غير السريعة التكاثر. إضافةً إلى ذلك، قد تفرز هذه الخلايا عوامل تدعم المقاومة الداخلية للخلايا السرطانية تجاه العلاج الكيميائي.

ثبت أن العلاج الكيميائي يزيد تسارع الشيخوخة المناعية لدى المرضى المسنين. ويُعتقد أنه يفعل ذلك بزيادة معدل الشيخوخة في البيئات الدقيقة. وهناك حالات كثيرة يتحمل فيها المرضى المسنون العلاج الكيميائي جيدًا، ويطيل البقاء على قيد الحياة بغض النظر عن موقع السرطان، وعند تحديد نظم أدوية العلاج الكيميائي لدى المسنين، ينبغي النظر في ما إذا كانت فوائد العلاج تفوق آثاره الجانبية.

الاستجابة للعلاج الموجه لدى المرضى المسنين

يمثل العلاج الموجه معيار الرعاية الشخصية الذي يهدف إلى استهداف الخلايا السرطانية أو البيئة الدقيقة للورم. ورغم وجود مرضى كثيرين تستجيب أورامهم للعلاج الموجه في البداية، فقد يصبح قسم كبير منهم مقاومًا لاحقًا. ولم توصف جيدًا العلاقة بين تغيرات مسارات الإشارة والبيئة الدقيقة في مقاومة العلاج الموجه، خصوصًا من ناحية العمر. ويكون للعلاج الموجه عادةً تأثيرات خارج الهدف أقل من العلاج الكيميائي والإشعاعي، ولذلك يبدو أن الخلايا تخضع لتغيرات داخلية أكثر تعتمد على الطفرات الجينية والتغيرات اللاجينية وعدم الاستقرار الجينومي، لتحفيز بيئة ورمية مقاومة.

الاستجابة للعلاج المناعي لدى المرضى المسنين

أحدثت العلاجات المناعية، التي تنظم البيئة المناعية الدقيقة لاستهداف الخلايا الورمية وإزالتها، ثورة في علاج السرطان خلال العقد الأخير؛ ومع ذلك، فإن مسألة مقاومة هذه العلاجات مهمة للغاية أيضًا. وهناك دراسات مباشرة قليلة تقيّم فعالية العلاجات المناعية في نماذج السرطان المسنة. وتشير الملاحظات إلى أن المرضى المسنين قد تكون استجابتهم للعلاج المناعي أقل في أمراض مثل اللمفوما والورم الأرومي الدبقي والابيضاض.

يحد التنوع الوراثي والبيئي بين مجموعات المرضى أيضًا من التحليلات المجمعة بين الأصول العرقية والإثنية المختلفة. ومع ذلك، نظرًا إلى التباين الملحوظ عند استهداف نقطة تفتيش مناعية في النماذج المسنة، فقد يلزم تكييف علاجات معينة موجهة للمناعة بحسب العمر. وتؤكد هذه البيانات الناشئة الحاجة إلى نماذج خاصة بالعمر في جميع أنواع السرطان. وفي الختام، يتضح أن استهداف التغيرات المرتبطة بالعمر في السرطان قد يوفر سبلًا جديدة لتخفيف هذا العبء المتزايد على الصحة العامة.

عدوانية الورم لا ترتبط بالعمر دائمًا

في أنواع كثيرة من الأورام، يشير العمر إلى ورم أكثر عدوانية. لكن في بعض السرطانات، مثل سرطان الثدي والقولون، يكون معدل الحدوث العام أعلى لدى المرضى المسنين، بينما تكون السرطانات المشخَّصة لدى المرضى الشباب أشد عدوانية وذات نتائج أسوأ. ولم تُوضح أسباب هذا الاختلاف تمامًا، لكنها قد تنشأ من أسباب مثل:

نقص التحري عن السرطان

الفحوص الروتينية مثل التصوير الشعاعي للثدي وتنظير القولون ليست إلزامية لدى الشباب. لذلك، سيكون اكتشاف السرطانات لدى الشباب متأخرًا بكثير مقارنةً بتلك التي تُشخَّص بالتحري الروتيني المنتظم.

الطفرات القائدة التي تشجع أمراضًا أشد عدوانية

قد تحفز الطفرات القائدة في جيني BRCA1 وBRCA2 في سرطان الثدي، وفي جينات APC في سرطان القولون والمستقيم، العلامات المبكرة للأورام، وقد تسلك الأورام، تبعًا لنوعها الفرعي، مسارًا أشد عدوانية لدى المرضى الشباب المصابين بسرطان الثدي والقولون.

التأثيرات الهرمونية

قد يكون سرطان الثدي أكثر حساسية للتأثيرات الهرمونية من سرطانات أخرى مثل الميلانوما؛ لذلك، قد تؤثر التقلبات أثناء الحيض في الطبيعة العدوانية لسرطانات الثدي، وقد تقلل التغيرات أثناء انقطاع الطمث العدوانية بعض الشيء. كما ثبت أن الميلانوما المشخَّصة أثناء الحمل قد تكون شديدة العدوانية، وتشير البيانات الحديثة إلى أن ذلك نتيجة إنتاج غير طبيعي لمستقبلات الإستروجين والإشارات المرتبطة بها.

السمنة

السمنة عامل خطر لأنواع السرطان، وترتفع معدلات السمنة بسرعة لدى المرضى الشباب. وقد يفسر ذلك أيضًا ارتفاع معدلات السرطان في فئة الشباب. وفي أمراض آخذة في الزيادة لدى البالغين الشباب، مثل سرطان الثدي والقولون، قد تزيد العملية الالتهابية المرتبطة بالسمنة عدوانية هذه السرطانات.