Как стареющее микроокружение способствует образованию и прогрессированию рака?

Что такое микроокружение опухоли?

Микроокружение опухоли (Tumor Microenvironment = TME) означает среду, из которой опухолевая ткань получает питание. То есть его можно определить как ткань, близкую к опухоли. Микроокружение опухоли — сложная экосистема, включающая множество элементов, таких как кровеносные сосуды, клетки иммунной системы, фибробласты, внеклеточный матрикс и цитокины.

Микроокружение опухоли во многих отношениях отличается от окружения нормальной ткани (Normal Tissue Environment – NTE): архитектурой ткани, воспалительными реакциями, уровнем кислорода и pH, питанием клеток и плотностью ткани.

Нормальное тканевое окружение может подавлять рост рака на ранних стадиях образования опухоли, тогда как микроокружение опухоли, хотя и может обладать некоторыми противораковыми эффектами, в целом способствует росту рака. Особенно важна его роль в образовании и поддержании раковых стволовых клеток, лежащих в основе роста рака.

Поэтому превращение микроокружения опухоли в нормальную ткань, то есть нормализация микроокружения, может препятствовать росту рака или повышать успешность применяемого против него лечения.

Стареющее микроокружение опухоли

В статье, опубликованной в ведущем научном журнале Nature, рассмотрено, как стареющее микроокружение может влиять на прогрессирование опухоли. В частности, оценивалось, какие изменения происходят при старении в нераковых клетках на клеточном и молекулярном уровнях и как они могут способствовать микроокружению, допускающему образование опухоли.

Рак как болезнь старости

%65 всех случаев рака возникает у людей старше 65 лет. В возрасте 60-79 лет рак является ведущей причиной смерти как мужчин, так и женщин. Наряду с этой статистикой увеличение ожидаемой продолжительности жизни благодаря развитию технологий потребует улучшения медицинских услуг. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) прогнозирует, что доля мирового населения старше 60 лет к 2050 году вырастет с % 12 до % 22 и превысит 2 миллиарда человек. Экономическая, медицинская и финансовая нагрузка этого факта на общество далеко не незначительна.

Общепризнано, что рак человека является генетическим заболеванием вследствие мутаций. Вместе с тем биологическая эволюция также основана на мутациях, и рак фактически является естественным продуктом — результатом эволюции человека. Полностью устранить рак ценой эволюции человека невозможно. Именно поэтому нам необходимо научиться не тому, как убить рак, представляющий собой весьма обширную группу заболеваний, а тому, как держать его под контролем.

При старении и образовании рака многие биологические процессы сходны

И механизмы рака, и механизмы старения лежат в основе накопления клеточных повреждений со временем. Кроме того, исследования на клеточном уровне показывают, что многие отличительные признаки старения являются общими с раком. Вместе с тем многие исследования выявляют важную отличительную особенность: старение может влиять на прогрессирование опухоли и метастазированию способствующие этому клетки микроокружения опухоли, как показывают исследования, могут значительно подвергаться влиянию старения. Фибробласты (основные клетки соединительной ткани) и клетки иммунной системы, по-видимому, особенно чувствительны к этому возрастному воздействию. Факторы окружающей среды, воздействующие на нас с возрастом, такие как ультрафиолетовое (UV) излучение, алкоголь, курение и загрязнение, способствуют длительному накоплению повреждений ДНК и другим событиям клеточного старения. Хорошо документированы дегенеративные изменения тканей и клеток с возрастом и связанное с ними увеличение риска рака. В недавних исследованиях сложную связь старого микроокружения с возникновением и прогрессированием опухоли начали связывать на уровне механизмов. Кроме того, возрастное перепрограммирование стромы (массы соединительной ткани, окружающей основное скопление клеток и поддерживающей его) внутри микроокружения опухоли является важной причиной метастатического прогрессирования. Интересно, что для разных видов рака сообщались противоречивые статистические данные о возрасте и исходах болезни. Стареющее микроокружение также влияет на ответы опухолевых клеток на химиотерапию, таргетную терапию и иммунотерапию.

Стареющая опорная ткань — когда стареет каркас дома…

Баланс в строме (опорной ткани) играет важную роль в равновесии самой ткани; строма состоит из различных компонентов, включая фибробласты, эндотелиальные клетки, перициты, адипоциты, внеклеточный матрикс (ExtraCellular Matrix = ECM) и иммунные клетки. Фибробласты, основные клетки соединительной ткани, являются самым распространенным стромальным компонентом тканей организма; эти клетки необходимы для синтеза внеклеточного матрикса, включая коллаген, и структурной целостности соединительной ткани, а также играют важную роль в заживлении ран и воспалении . Преобладающий способ их воздействия на регуляцию многих этих процессов проявляется через выделение ряда растворимых факторов в микроокружение. Возникающие при старении изменения различаются между отделами органов, но фибробласты также стареют.

Как «хорошие гены» превращаются в «плохие»? Антагонистическая плейотропия в стареющей стромальной среде

Антагонистическая плейотропия означает, что ген оказывает полезное действие в ранние периоды жизни, а позднее проявляются его вредные эффекты. Старение — классический пример антагонистической плейотропии, и с возрастом клетки накапливаются. Хотя невозможно ответить, запускается ли старение человека непосредственно возрастом или другими факторами, основное известное нам обстоятельство — накопление стареющих клеток в стромальном микроокружении и ткани. Хотя механизм накопления старых клеток все еще обсуждается, важнейшая идея заключается в том, что возрастное снижение иммунной функции уменьшает распознавание и удаление этих клеток с остановленным ростом, вследствие чего они накапливаются.

Внеклеточный матрикс и старение

Помимо выделяемых факторов, фибробласты участвуют в формировании внеклеточного матрикса (ExtraCellular Matrix = ECM). ECM отвечает за архитектурную целостность большинства тканей и обеспечивает обмен, специфичный для белков и клеток организма. При этом матрикс чрезвычайно динамичен и постоянно перестраивается, контролируя тонкое равновесие между разрушением и накоплением. Потеря целостности ECM — один из отличительных признаков рака, а его нарушение тесно связано с прогрессированием опухоли и метастазированием.

Разнообразие компонентов внеклеточного матрикса между органами

Микросреда ECM существенно различается между органами из-за сложного разнообразия, необходимого для специализированной структуры и функции органов, и с возрастом эти факторы заметно меняются. У здоровых людей более мягкие ткани, такие как мозг и молочная железа, нуждаются в более эластичной и рыхлой соединительнотканной среде, тогда как более твердым тканям, таким как кожа и кость, для защитного барьера нужны более жесткие структуры. Это достигается сшиванием компонентов ECM и регулированием общей плотности коллагена. Например, в коже коллаген и эластин плотно соединены по типу корзиночного плетения с помощью гиалуроновой кислоты (HA). Показано, что изменения HA повышают способность фибробластов сокращать эластиновые и коллагеновые матриксы. Кроме того, считается, что роль HA при раке тканеспецифична: снижение HA связано с усиленным образованием опухолей в тканях, обычно богатых HA, таких как кожа. Изменения жесткости ECM имеют также биофизические эффекты, способные существенно менять форму клеток.

Внеклеточный матрикс при старении и раке

Четко показано, что с возрастом целостность ECM значительно снижается. Самый известный и фактически самый заметный пример — морщины кожи. Исследования образцов здоровых человеческих фибробластов молодых и пожилых людей показали, что молодые кожные фибробласты выделяют более высокие уровни компонентов ECM, включая протеогликаны, гликопротеины и белки связывания хряща, чем старые кожные фибробласты. Наиболее обильно выделяемый молодыми фибробластами компонент ECM — белок HAPLN1, являющийся сшивающим белком; первоначально считалось, что HAPLN1 выделяется только опухолевыми клетками и способствует их инвазии. Однако мы видим, что HAPLN1 выделяется молодыми фибробластами и это выделение исчезает у здоровых пожилых людей в кожных фибробластах — еще одно наблюдение, показывающее сложное взаимодействие опухолевых клеток и фибробластов.

Микроокружение иммунной системы и старение

Воспаление: движущая сила возрастного прогрессирования рака

Иммунная система играет жизненно важную роль в распознавании и ингибировании (остановке) роста злокачественной ткани. Поэтому уклонение от иммунного надзора — критически важный этап, необходимый для возникновения и роста опухоли и ее продвижения к метастазированию. Один из отличительных признаков старения — воспаление / воспалительная реакция увеличение системного хронического воспаления низкой степени, процесса с таким названием. Этот постоянный воспалительный ответ может вызывать дегенерацию тканей и нарушение острого воспаления и является тяжелым. Клеточное старение рассматривается как важный фактор, связывающий воспаление со многими возрастными злокачественными заболеваниями.

Возрастное иммунное старение и рак

Иммунное старение — еще один фактор, способствующий многим возрастным патологиям, включая рак. Оно определяется как возрастное нарушение регуляции иммунной системы, при котором уменьшаются подгруппы иммунных клеток и общая иммунная функция. Этот процесс является результатом многих факторов, включая атрофию тимуса, уменьшение наивных T-клеток, снижение функции T-клеток памяти и уменьшенное разнообразие распознавания антигенов T-клетками. Воспаление, по-видимому, играет важную роль в ускорении многих этих процессов, поскольку связанные с этим процессом хронические воспалительные сигналы и ответы часто останавливаются. Вместе с потерей функции T-клеток естественные киллеры, макрофаги и дендритные клетки, участвующие в раннем распознавании и подавлении опухолей, с возрастом, по-видимому, утрачивают цитотоксическое действие, убивающее клетку или останавливающее ее функцию.

Хотя нейтрофилы, по-видимому, подвергаются иммунному старению с возрастом, показано, что у пожилых они все еще проникают в поврежденную ткань. Интересно, что исследования показали: у пожилых пациентов и мышей нейтрофилы вырабатывают больше групп противовоспалительных белков, чем у молодых пациентов.

Старение и ответ на лечение

При лечении рака у пожилых пациентов существует множество сложностей. Возрастные состояния здоровья часто ставят клиницистов перед дилеммой: можно ли безопасно применять потенциально полезное лечение в стандартных дозировках, улучшит ли оно выживаемость или возможные побочные эффекты повлияют на качество жизни пациента. Примерно % 50 всех случаев рака возникает у пациентов старше 65 лет, и, по оценкам, по мере дальнейшего роста ожидаемой продолжительности жизни показатель вырастет до % 70; однако данные клинических исследований пациентов старше этого возраста крайне ограниченны. Только % 40 участников онкологических клинических исследований старше 65 лет и менее % 10 — старше 75 лет. Важная деталь: большинство доклинических исследований планируется на мышах в возрасте 6-8 недель, что в значительной степени неверно отражает реальный клинический возраст большинства онкологических пациентов. Считается, что мыши в возрасте 18 месяцев лучше представляют пожилое население, соответствуя возрасту 60 лет у людей, однако и это может представлять разные возрастные диапазоны для разных органов. Понимание механизмов старого микроокружения опухоли и последние достижения в изучении ответа на лечение могут дать важные сведения для более эффективного воздействия на рак у пожилых.

Ответ на химиотерапию у пожилых пациентов

Химиотерапия — неспецифический агрессивный метод лечения, направленный на быстрорастущие злокачественные клетки. Она может применяться самостоятельно или в сочетании с другими таргетными методами. Учитывая ограниченную специфичность, существует много связанных с лечением побочных эффектов, которые у пожилых нередко могут угрожать жизни. Существует множество примеров того, как старое микроокружение способствует устойчивости к химиопрепаратам. Стареющие компоненты уже достаточно устойчивы к химиотерапии из-за отсутствия быстрого размножения. Кроме того, эти клетки могут выделять факторы, поддерживающие внутреннюю устойчивость раковых клеток к химиотерапии.

Показано, что химиотерапия еще больше ускоряет иммунное старение у пожилых пациентов. Предполагается, что это происходит через увеличение скорости старения в микроокружении. Есть много случаев, когда химиотерапия хорошо переносится пожилыми и продлевает выживаемость независимо от локализации рака; при выборе схем химиотерапии у пожилых следует учитывать, перевешивает ли польза лечения его побочные эффекты.

Ответ на таргетную терапию у пожилых пациентов

Таргетная терапия представляет стандарт персонализированной помощи, направленной на раковые клетки или микроокружение опухоли. Хотя у многих пациентов опухоли первоначально отвечают на таргетную терапию, значительная часть впоследствии может стать устойчивой. Связь изменений сигнальных путей с микроокружением при устойчивости к таргетной терапии недостаточно описана, особенно в отношении возраста. Таргетная терапия обычно имеет меньше эффектов вне мишени по сравнению с химиотерапией и радиотерапией, поэтому, по-видимому, клетки претерпевают более внутренние изменения, основанные на генетических мутациях, эпигенетических изменениях и геномной нестабильности, чтобы стимулировать устойчивое опухолевое окружение.

Ответ на иммунотерапию у пожилых пациентов

Иммунотерапия, регулирующая иммунное микроокружение для воздействия на опухолевые клетки и их уничтожения, за последнее десятилетие произвела революцию в лечении рака; однако устойчивость к этим методам также чрезвычайно важна. Прямых исследований эффективности иммунотерапии в моделях рака у пожилых немного. Наблюдения позволяют предполагать, что при таких заболеваниях, как лимфома, глиобластома и лейкоз, пожилые пациенты могут хуже отвечать на иммунотерапию.

Генетическое и средовое разнообразие популяций пациентов ограничивает также объединенный анализ разных расовых и этнических групп. Тем не менее, учитывая непоследовательность результатов воздействия на иммунную контрольную точку в пожилых моделях, конкретные иммуннонаправленные методы лечения, возможно, придется адаптировать к возрасту. Эти данные подчеркивают необходимость возрастоспецифичных моделей всех видов рака. В итоге очевидно, что воздействие на возрастные изменения при раке может открыть новые пути уменьшения этой растущей нагрузки на общественное здоровье.

Агрессивность опухоли не всегда связана с возрастом

Для многих типов опухолей возраст указывает на более агрессивную опухоль. Однако при некоторых видах рака, таких как рак молочной железы и толстой кишки, общая частота выше у пожилых, но опухоли, диагностированные у молодых, агрессивнее и имеют худшие исходы. Причины этого различия полностью не выяснены, но могут включать следующее:

Недостаток скрининга рака

У молодых людей рутинные обследования, такие как маммография и колоноскопия, не обязательны. Поэтому рак у молодых обнаруживается значительно позже, чем при рутинном регулярном скрининге.

Драйверные мутации, способствующие более агрессивным заболеваниям

Драйверные мутации генов BRCA1 и BRCA2 при раке молочной железы и APC при колоректальном раке могут провоцировать ранние проявления опухолей, и в зависимости от подтипа опухоли рак молочной железы и толстой кишки у молодых пациентов может протекать агрессивнее.

Гормональные влияния

Рак молочной железы может быть чувствительнее к гормональному влиянию, чем другие виды рака, например меланома; поэтому колебания во время менструации могут влиять на агрессивность рака молочной железы, а изменения при менопаузе — несколько уменьшать ее. Кроме того, показано, что меланомы, диагностированные во время беременности, могут быть весьма агрессивными, и последние данные указывают, что это результат аномальной продукции эстрогеновых рецепторов и связанной с ней передачи сигналов.

Ожирение

Ожирение является фактором риска разных видов рака, и его распространенность у молодых пациентов быстро растет. Это может объяснять рост частоты рака в молодой популяции. При заболеваниях, учащающихся у молодых взрослых, таких как рак молочной железы и толстой кишки, связанный с ожирением воспалительный процесс может усиливать агрессивность этих опухолей.