Wie fördert eine alternde Mikroumgebung die Entstehung und das Fortschreiten von Krebs?

Was ist die Tumormikroumgebung?

Die Tumormikroumgebung (Tumor Microenvironment = TME) ist das Umfeld, aus dem das Tumorgewebe versorgt wird, also das Gewebe in seiner Nähe. Sie ist ein komplexes Ökosystem mit Blutgefäßen, Immunzellen, Fibroblasten, extrazellulärer Matrix, Zytokinen und vielen weiteren Bestandteilen.

Sie unterscheidet sich vom normalen Gewebeumfeld (Normal Tissue Environment – NTE) hinsichtlich Gewebearchitektur, Entzündungsreaktionen, Sauerstoff- und pH-Wert, Nährstoffversorgung und Gewebefestigkeit.

Während normales Gewebe frühes Tumorwachstum unterdrücken kann, fördert die Tumormikroumgebung dieses insgesamt, obwohl sie auch krebshemmende Wirkungen besitzen kann. Besonders wichtig ist ihre Rolle bei der Bildung und Erhaltung von Krebsstammzellen, die dem Tumorwachstum zugrunde liegen.

Eine Umwandlung in normales Gewebe, also eine Normalisierung der Tumormikroumgebung, könnte deshalb das Krebswachstum hemmen oder die Wirksamkeit unserer Behandlungen erhöhen.

Die alternde Tumormikroumgebung

Ein Übersichtsartikel in der führenden Fachzeitschrift Nature untersucht, wie die alternde Mikroumgebung das Tumorfortschreiten beeinflussen kann. Er betrachtet insbesondere zelluläre und molekulare Veränderungen nichtmaligner Zellen beim Altern und ihren Beitrag zu einem Umfeld, das Tumorentstehung zulässt.

Krebs als Erkrankung des Alters

%65 aller Krebsfälle treten bei über 65-Jährigen auf. Zwischen 60-79 Jahren ist Krebs bei Männern und Frauen die häufigste Todesursache. Zusammen mit der technologisch bedingt steigenden Lebenserwartung erfordert das Verbesserungen der Gesundheitsversorgung. Die WHO schätzt, dass der Anteil der über 60-Jährigen weltweit bis 2050 von % 12 auf % 22 steigen und ihre Zahl 2 Milliarden übersteigen wird. Die wirtschaftlichen, gesundheitlichen und finanziellen Belastungen für die Gesellschaft sind keineswegs unbedeutend.

Menschlicher Krebs gilt allgemein als genetische Erkrankung durch Mutationen. Doch auch biologische Evolution beruht auf Mutationen; Krebs ist letztlich eine natürliche Folge menschlicher Evolution. Eine vollständige Beseitigung ohne Eingriff in diese Evolution ist unmöglich. Deshalb müssen wir lernen, diese große Krankheitsgruppe zu kontrollieren, statt lediglich zu fragen, wie wir sie töten.

Viele biologische Prozesse bei Altern und Krebsentstehung ähneln sich

Sowohl Krebs- als auch Alterungsmechanismen beruhen auf der zeitabhängigen Ansammlung zellulärer Schäden. Zellstudien zeigen zudem zahlreiche gemeinsame Merkmale. Besonders bedeutsam ist, dass Altern die Zellen der Tumormikroumgebung stark verändern kann, die Tumorfortschreiten und Metastasierung fördern. Fibroblasten, die grundlegenden Zellen des Bindegewebes, und Immunzellenscheinen dafür besonders anfällig. UV-Strahlung, Alkohol, Tabak und Umweltverschmutzung tragen im Laufe des Lebens zu anhaltender DNA-Schadensansammlung und weiteren Alterungsereignissen bei. Altersbedingte Gewebe- und Zelldegeneration sowie das damit steigende Krebsrisiko sind gut dokumentiert. Neuere Arbeiten beginnen, die komplexe Verbindung zwischen alter Mikroumgebung und Tumorbeginn beziehungsweise Fortschreiten mechanistisch zu erklären. Auch die altersabhängige Umprogrammierung des Stromas, des stützenden Bindegewebes um die Hauptzellpopulation, fördert Metastasen. Interessanterweise wurden je nach Krebsart widersprüchliche Statistiken zu Alter und Krankheitsausgang berichtet. Die alternde Tumormikroumgebung beeinflusst außerdem das Ansprechen auf Chemotherapie, zielgerichtete Therapie und Immuntherapie.

Alterndes Stützgewebe – wenn das Gerüst des Hauses altert…

Das Gleichgewicht im Stroma ist für die Gewebehomöostase wichtig. Es besteht aus Fibroblasten, Endothelzellen, Perizyten, Adipozyten, extrazellulärer Matrix (ExtraCellular Matrix = ECM) und Immunzellen. Fibroblasten sind der häufigste Stromabestandteil im Körper. Sie bilden unter anderem Kollagen und andere Matrixbestandteile, sichern die strukturelle Integrität des Bindegewebes und spielen bei Wundheilung und Entzündung eine wichtige Rolle. Viele dieser Vorgänge steuern sie vor allem durch die Freisetzung löslicher Faktoren in die Mikroumgebung. Altersveränderungen variieren zwischen Organbereichen; auch Fibroblasten altern.

Wie werden „gute Gene“ zu „schlechten“? Antagonistische Pleiotropie im alternden Stroma

Antagonistische Pleiotropie bedeutet, dass ein Gen früh im Leben nützt, später jedoch schadet. Altern ist ein klassisches Beispiel, und mit zunehmendem Alter sammeln sich Zellen an. Ob menschliches Altern unmittelbar vom Lebensalter oder anderen Faktoren ausgelöst wird, lässt sich nicht beantworten. Sicher ist die Ansammlung seneszenter Zellen im Gewebe und stromalen Mikroumfeld. Ihr Entstehen bleibt umstritten. Eine zentrale Erklärung ist jedoch, dass die abnehmende Immunfunktion wachstumsarretierte Zellen schlechter erkennt und entfernt, wodurch sie sich anhäufen.

Extrazelluläre Matrix und Altern

Neben löslichen Faktoren tragen Fibroblasten zum Aufbau der extrazellulären Matrix (ECM) bei. Diese gewährleistet die architektonische Integrität der meisten Gewebe und den protein- und zellspezifischen Austausch. Sie ist hochdynamisch und wird unter feiner Balance zwischen Abbau und Ablagerung ständig umgebaut. Der Verlust ihrer Integrität gehört zu den Krebsmerkmalen; ihre Fehlregulation steht eng mit Tumorfortschreiten und Metastasierung in Zusammenhang.

Unterschiede der Matrixbestandteile zwischen Organen

Die ECM-Mikroumgebung variiert stark zwischen Organen, weil spezialisierter Aufbau und Funktion unterschiedliche Strukturen erfordern. Beim Altern ändern sie sich erheblich. Weiche Gewebe wie Gehirn und Brust benötigen elastischeres, lockeres Bindegewebe, härtere wie Haut und Knochen festere Schutzbarrieren. Das wird durch Vernetzung der Matrixbestandteile und Regulierung der Kollagendichte erreicht. In der Haut sind Kollagen und Elastin beispielsweise mithilfe von Hyaluronsäure (HA) korbgeflechtartig verknüpft. HA-Veränderungen steigern nachweislich die Fähigkeit von Fibroblasten, Elastin- und Kollagenmatrizen zusammenzuziehen. Die Rolle von HA bei Krebs gilt als gewebespezifisch: Weniger HA in normalerweise HA-reichen Geweben wie Haut steht mit mehr Tumorbildung in Zusammenhang. Veränderte Matrixsteifigkeit besitzt zudem biophysikalische Wirkungen, die die Zellform stark verändern können.

Extrazelluläre Matrix bei Altern und Krebs

Die ECM-Integrität nimmt beim Altern nachweislich deutlich ab; das sichtbarste Beispiel sind Hautfalten. Gesunde junge Hautfibroblasten setzen gegenüber alten mehr Matrixbestandteile frei, darunter Proteoglykane, Glykoproteine und knorpelbindende Proteine. Am stärksten sezerniert wird von jungen Fibroblasten das Vernetzungsprotein HAPLN1. Ursprünglich nahm man an, HAPLN1 werde nur von Tumorzellen freigesetzt und unterstütze deren Invasion. Doch HAPLN1 stammt auch aus jungen Fibroblasten und fehlt im Sekret gesunder alter Hautfibroblasten. Dies verdeutlicht erneut die komplexe Wechselwirkung von Tumorzellen und Fibroblasten.

Immunmikroumgebung und Altern

Entzündung als treibende Kraft altersabhängigen Krebsfortschreitens

Das Immunsystem erkennt und hemmt bösartiges Gewebewachstum. Das Entgehen der Immunüberwachung ist deshalb ein entscheidender Schritt für Tumorentstehung, Wachstum und Metastasierung. Ein Merkmal des Alterns ist die Zunahme systemischer, niedriggradiger chronischer Inflammation / Entzündung . Diese anhaltende Entzündungsantwort kann Gewebedegeneration und eine gestörte akute Entzündungsreaktion verursachen und ist schwerwiegend. Zelluläre Seneszenz gilt als wichtiger Faktor, der Entzündung mit vielen altersabhängigen Malignomen verbindet.

Altersabhängige Immunoseneszenz und Krebs

Immunoseneszenz trägt zu zahlreichen altersbedingten Erkrankungen einschließlich Krebs bei. Sie bezeichnet eine altersabhängige Fehlregulation mit Abnahme von Immunzelluntergruppen und Gesamtfunktion. Ursachen sind Thymusatrophie, weniger naive T-Zellen, nachlassende Gedächtnis-T-Zell-Funktion und geringere Vielfalt der Antigenerkennung durch T-Zellen. Entzündung scheint viele dieser Prozesse zu beschleunigen, da damit verbundene chronische Entzündungssignale und Antworten häufig gestoppt werden. Neben T-Zellen verlieren offenbar auch natürliche Killerzellen, Makrophagen und dendritische Zellen, die früh Tumoren erkennen und unterdrücken, mit dem Alter ihre zellschädigende, tötende oder funktionshemmende Wirkung.

Obwohl auch Neutrophile eine Immunalterung durchlaufen, dringen sie bei Älteren weiterhin in verletztes Gewebe ein. Interessanterweise bilden sie laut Studien bei älteren Patienten und Mäusen mehr entzündungshemmende Proteine als bei jüngeren.

Altern und Therapieansprechen

Die Krebsbehandlung älterer Menschen ist vielfach schwierig. Altersbedingte Gesundheitsprobleme stellen Ärzte vor die Frage, ob potenziell wirksame Standarddosen sicher sind und das Überleben verbessern oder Nebenwirkungen die Lebensqualität beeinträchtigen. Etwa % 50 aller Krebsfälle betreffen über 65-Jährige, voraussichtlich künftig % 70, wenn die Lebenserwartung weiter steigt. Dennoch gibt es für sie kaum Studiendaten: Nur % 40 der Teilnehmer sind über 65 und weniger als % 10 über 75. Die meisten präklinischen Studien verwenden 6-8 Wochen alte Mäuse und bilden damit das tatsächliche Patientenalter schlecht ab. Mäuse von 18 Monaten entsprechen eher älteren Menschen von 60 Jahren, könnten jedoch für verschiedene Organe unterschiedliche Altersphasen repräsentieren. Neue Erkenntnisse zu Mechanismen alter Tumorumgebungen und Therapieantworten könnten eine gezieltere Behandlung älterer Menschen ermöglichen.

Chemotherapieansprechen bei älteren Patienten

Chemotherapie ist eine aggressive, unspezifische Behandlung gegen schnell wachsende bösartige Zellen. Sie wird allein oder mit zielgerichteten Therapien kombiniert. Wegen ihrer begrenzten Spezifität verursacht sie besonders bei älteren Menschen zahlreiche, oft lebensbedrohliche Nebenwirkungen. Viele Beispiele zeigen, wie die alte Mikroumgebung zur Resistenz beiträgt. Seneszente Bestandteile sind wegen ihrer geringen Proliferation bereits sehr resistent und können zusätzlich Faktoren abgeben, die die intrinsische Chemoresistenz der Krebszellen fördern.

Chemotherapie beschleunigt nachweislich die Immunalterung älterer Patienten, vermutlich über schnellere Seneszenz der Mikroumgebung. Es gibt viele Fälle guter Verträglichkeit und längeren Überlebens unabhängig vom Tumorort. Bei der Auswahl von Regimen für Ältere muss deshalb abgewogen werden, ob der Nutzen die Nebenwirkungen überwiegt.

Ansprechen älterer Patienten auf zielgerichtete Therapie

Zielgerichtete Therapie steht für einen personalisierten Versorgungsstandard gegen Krebszellen oder ihre Mikroumgebung. Viele Tumoren sprechen zunächst an, ein großer Teil wird später resistent. Wie Veränderungen der Signalwege mit der Mikroumgebung zusammenhängen, ist gerade hinsichtlich des Alters unzureichend beschrieben. Zielgerichtete Therapie wirkt meist weniger außerhalb des Ziels als Chemo- oder Strahlentherapie. Daher scheinen Zellen eher intrinsische Veränderungen durch Mutationen, epigenetische Änderungen und genomische Instabilität zu durchlaufen, die ein resistentes Tumorumfeld fördern.

Immuntherapieansprechen bei älteren Patienten

Immuntherapien verändern die Immunmikroumgebung, um Tumorzellen anzugreifen und zu beseitigen, und revolutionierten im vergangenen Jahrzehnt die Krebsbehandlung. Resistenz bleibt jedoch entscheidend. Nur wenige direkte Studien untersuchen die Wirksamkeit in alten Krebsmodellen. Beobachtungen legen nahe, dass ältere Patienten mit Lymphom, Glioblastom und Leukämie schlechter ansprechen könnten.

Genetische und umweltbedingte Unterschiede zwischen Patienten begrenzen auch gepoolte Analysen unterschiedlicher ethnischer Gruppen. Angesichts uneinheitlicher Ergebnisse beim Angreifen von Immuncheckpoints in alten Modellen könnten spezifische Immuntherapien altersabhängig angepasst werden müssen. Diese Daten betonen den Bedarf altersgerechter Modelle für alle Krebsarten. Das gezielte Beeinflussen altersbedingter Veränderungen könnte neue Wege zur Entlastung dieses wachsenden Gesundheitsproblems eröffnen.

Tumoraggressivität hängt nicht immer mit dem Alter zusammen

Bei vielen Tumorarten weist höheres Alter auf aggressivere Erkrankung hin. Brust- und Darmkrebs kommen insgesamt bei Älteren häufiger vor, sind bei jüngeren Diagnostizierten jedoch aggressiver und haben schlechtere Ergebnisse. Die Gründe sind nicht vollständig geklärt; mögliche Ursachen sind:

Fehlende Krebsfrüherkennung

Routinemammografie und Koloskopie sind bei Jüngeren nicht verpflichtend. Daher werden Tumoren bei ihnen oft deutlich später erkannt als durch regelmäßiges Screening.

Treibermutationen, die aggressivere Erkrankungen fördern

Bei Brustkrebs können Treibermutationen in BRCA1 und BRCA2, bei kolorektalem Krebs in APC frühe Tumorzeichen auslösen. Je nach Untertyp können Brust- und Darmtumoren jüngerer Patienten aggressiver verlaufen.

Hormonelle Einflüsse

Brustkrebs reagiert möglicherweise empfindlicher auf Hormone als beispielsweise Melanom. Zyklusschwankungen können daher seine Aggressivität beeinflussen, Veränderungen in der Menopause diese etwas senken. Auch während der Schwangerschaft diagnostizierte Melanome können besonders aggressiv sein; neuere Daten führen dies auf abnormale Östrogenrezeptorproduktion und entsprechende Signalgebung zurück.

Adipositas

Adipositas ist ein Krebsrisikofaktor und nimmt bei Jüngeren rasch zu, was steigende Krebsraten erklären könnte. Adipositasbedingte Entzündungen können die Aggressivität etwa von Brust- und Darmkrebs bei jungen Erwachsenen erhöhen.