Yaşlanan mikromühit xərçəngin yaranmasını və irəliləməsini necə dəstəkləyir?

Şiş mikromühiti nədir?

Şiş mikromühiti (Tumor Microenvironment = TME) şiş toxumasının qidalandığı mühitdir. Yəni şişə yaxın toxuma kimi təsvir edilə bilər. Qan damarları, immun hüceyrələri, fibroblastlar, hüceyrəxarici matriks, sitokinlər kimi çoxsaylı elementləri əhatə edən mürəkkəb ekosistemdir.

Şiş mikromühiti toxuma arxitekturası, iltihabi reaksiyalar, oksigen və pH səviyyəsi, hüceyrələrin qidalanması və toxuma sərtliyi kimi cəhətlərdə normal toxuma mühitindən (Normal Tissue Environment – NTE) fərqlənir.

Normal toxuma mühiti şişin erkən yaranma mərhələlərində xərçəng böyüməsini basqılaya bilər, şiş mikromühiti isə bəzi xərçəng əleyhinə təsirlərə malik olsa da, ümumən böyüməni təşviq edir. Xüsusilə xərçəng böyüməsinin əsasındakı xərçəng kök hüceyrələrinin istehsalı və qorunmasında mühüm rol oynayır.

Buna görə şiş mikromühitinin normal toxumaya çevrilməsi, yəni normallaşdırılması xərçəng böyüməsini əngəlləyə və ya müalicələrimizin uğurunu artıra bilər.

Yaşlanan şiş mikromühiti

Nature adlı qabaqcıl elmi jurnaldakı məqalədə yaşlanan mikromühitin şiş irəliləyişinə təsiri ümumiləşdirilib. Xüsusilə yaşlanma zamanı xərçəngli olmayan hüceyrələrdə hüceyrə və molekul səviyyəsində hansı dəyişikliklərin yarandığı və şiş yaranmasına imkan verən mikromühitə töhfəsi qiymətləndirilib.

Yaşlılıq xəstəliyi kimi xərçəng

Bütün xərçənglərin %65-i 65 yaşdan yuxarı şəxslərdə yaranır. 60-79 yaşlı həm kişi, həm qadınlarda əsas ölüm səbəbi xərçəngdir. Bu statistika və texnologiyanın inkişafı ilə uzunömürlülük gözləntisi səhiyyə xidmətlərinin yaxşılaşdırılmasını tələb edəcək. Ümumdünya Səhiyyə Təşkilatı (DSÖ) 60 yaşdan yuxarı dünya əhalisinin 2050-ci ilədək % 12-dən % 22-yə çıxacağını və 2 milyardı keçəcəyini təxmin edir. Bunun cəmiyyətə iqtisadi, sağlamlıq və maliyyə yükləri heç də əhəmiyyətsiz deyil.

İnsan xərçənglərinin mutasiyalara görə genetik xəstəlik olduğu geniş qəbul edilir. Lakin bioloji təkamül də mutasiyalara əsaslanır və xərçənglər insan təkamülünün təbii məhsul və nəticələridir. İnsan təkamülü bahasına xərçənglərin tam aradan qaldırılması mümkünsüzdür. Məhz buna görə çoxsaylı xəstəliklər qrupu olan xərçəngi necə öldürməyi deyil, necə nəzarətdə saxlamağı öyrənməliyik.

Yaşlanma və xərçəng yaranmasında bir çox bioloji proses oxşardır

Həm xərçəng, həm yaşlanma mexanizmləri zamanla hüceyrə zədəsinin toplanmasının əsasını təşkil edir. Hüceyrə tədqiqatları yaşlanmanın bir çox fərqləndirici xüsusiyyətinin xərçənglə ortaq olduğunu göstərir. Lakin mühüm fərqləndirici cəhət kimi bir çox tədqiqat yaşlanmanın şiş irəliləyişi və, metastazını təşviq edən mikromühit hüceyrələrinə əhəmiyyətli təsir edə bildiyini göstərir. Fibroblastlar (birləşdirici toxumanın əsas hüceyrələri) və, immun sistemi hüceyrələri, bu yaş təsirinə xüsusilə həssas görünür. Yaşlandıqca məruz qaldığımız ultrabənövşəyi (UV) şüalanma, spirt, siqaret və çirklənmə kimi mühit amilləri DNA zədəsinin uzunmüddətli toplanmasına və hüceyrə yaşlanmasının digər hadisələrinə töhfə verir. Yaşla toxuma və hüceyrələrin deqradasiyası və bununla xərçəng riskinin artması yaxşı sənədləşdirilib. Son tədqiqatlarda yaşlı mikromühitlə şiş başlanğıcı-irəliləyişi arasındakı mürəkkəb əlaqə mexanizm baxımından qurulmağa başlayıb. Həmçinin stromanın (əsas hüceyrə kütləsini əhatə edib dəstəkləyən birləşdirici toxumanın) mikromühitdə yaşa bağlı yenidən proqramlaşdırılması metastatik irəliləyişin mühüm səbəbidir. Maraqlıdır ki, müxtəlif xərçənglərdə yaş və xəstəlik nəticələri üzrə ziddiyyətli statistika bildirilib. Yaşlanan mikromühit şiş hüceyrələrinin kimyaterapiyaya, hədəfli müalicələrə və immunoterapiyalara cavabını da dəyişir.

Yaşlanan dəstək toxuması – evin skeleti yaşlandıqda…

Stromanın (dəstək toxumasının) tarazlığı toxumanın öz tarazlığında mühümdür; stroma fibroblastlar, endotel hüceyrələri, perisitlər, adipositlər, hüceyrəxarici matriks (ExtraCellular Matrix = ECM) və immun hüceyrələri daxil müxtəlif komponentlərdən ibarətdir. Əsas birləşdirici toxuma hüceyrələri fibroblastlar ən geniş yayılmış stromal komponentdir; kollagen daxil matriks sintezi və struktur bütövlüyü üçün lazımdır, yara sağalması və, iltihabda da mühüm rol oynayır. Bu proseslərin çoxunun tənzimində əsas təsirləri bəzi həllolan amillərin mikromühitə ifrazı ilə yaranır. Yaşlanma dəyişiklikləri orqan hissələri arasında fərqlənir, bununla belə fibroblastlar da yaşlanır.

"Yaxşı genlər" necə "pis genlərə" çevrilir? Yaşlanan stromal mühitlərdə antaqonist pleyotropiya

Antaqonist pleyotropiya genin erkən həyatda faydalı, sonralar zərərli təsirlərinin yaranmasıdır. Yaşlanma klassik nümunədir və yaşlandıqca hüceyrələr toplanır. İnsanlarda yaşlanmanın birbaşa yaşdan, yoxsa başqa amillərdən başladığını cavablandırmaq mümkün olmasa da, yaşlanan hüceyrələrin stromal mikromühit və toxumada toplandığını bilirik. Necə toplandıqları mübahisəli olsa da, əsas fikir yaşla immun funksiyasının azalmasının böyüməsi dayandırılmış bu hüceyrələrin tanınmasını və təmizlənməsini azaltması, nəticədə yığılmalarıdır.

Hüceyrəxarici matriks və yaşlanma

İfraz olunan amillərdən əlavə fibroblastlar hüceyrəxarici matriksin (ExtraCellular Matrix = ECM) döşənməsində rol oynayır. ECM toxumaların çoxunun arxitektura bütövlüyünə cavabdehdir, bədəndə zülal və hüceyrəyə xas mübadiləni təmin edir. Lakin matriks çox dinamikdir, parçalanma-toplanma tarazlığını idarə edərkən daim yenidən formalaşır. ECM bütövlüyünün itkisi xərçəngin fərqləndirici xüsusiyyətidir və nizamsızlığı şiş irəliləyişi və metastazla güclü əlaqəlidir.

Matriks komponentlərinin orqanlararası müxtəlifliyi

Orqanlar arasında ECM mikromühiti xüsusi struktur və funksiya üçün lazım olan mürəkkəb müxtəlifliyə görə xeyli fərqlənir; yaşla bu amillər dəyişir. Sağlam insanlarda beyin və süd vəzi kimi yumşaq toxumalar daha elastik, boş birləşdirici toxuma mühiti, dəri və sümük kimi sərt toxumalar isə qoruyucu baryer üçün sərt quruluş tələb edir. Bu, ECM komponentlərinin çarpaz bağlanması və ümumi kollagen sıxlığının tənzimi ilə alınır. Məsələn, dəridə kollagen və elastin hialuron turşusu (HA) köməyi ilə səbət hörgüsü formasında sıx bağlanır. HA dəyişiklikləri fibroblastların elastin və kollagen matriksini büzmə qabiliyyətini artırır. HA-nın xərçəngdə rolunun toxumaya xas olduğu düşünülür; azalmış HA normalda HA ilə zəngin dəri kimi toxumalarda artmış şiş yaranması ilə əlaqəlidir. ECM sərtliyinin dəyişməsi hüceyrə formasını xeyli dəyişən biofiziki təsirlərə də malikdir.

Yaşlanma və xərçəngdə hüceyrəxarici matriks

Yaşla ECM bütövlüyünün əhəmiyyətli azaldığı aydın göstərilib. Ən məlum və görünən nümunə dəri qırışlarıdır. Gənc və yaşlı sağlam insan fibroblastlarında tədqiqatlar gənc dəri fibroblastlarının proteoqlikanlar, qlikoproteinlər, qığırdaq bağlayıcı zülallar daxil daha yüksək ECM komponentləri ifraz etdiyini göstərib. Gənc fibroblastların ən çox ifraz etdiyi ECM komponenti HAPLN1 adlı çarpaz bağlayıcı zülaldır; HAPLN1 əvvəlcə yalnız şiş hüceyrələri tərəfindən ifraz edilib invaziyaya töhfə verən sayılırdı. Lakin HAPLN1 ifrazının gənc fibroblastlarda olub sağlam yaşlı dəri fibroblastlarında itirildiyini görürük – bu da şiş hüceyrələri ilə fibroblastların mürəkkəb qarşılıqlı əlaqəsinin başqa müşahidəsidir.

İmmun sistemi mikromühiti və yaşlanma

İltihab: Yaşa bağlı xərçəng irəliləyişinin hərəkətverici qüvvəsi

İmmun sistemi malign (bədxassəli) toxuma böyüməsini tanımaq və inhibə etməkdə (dayandırmaqda) həyati rol oynayır. Buna görə immun nəzarətindən qaçmaq şiş başlanğıcı-böyüməsi və metastaza irəliləyiş üçün vacib addımdır. Yaşlanmanın xüsusiyyətlərindən biri, inflamasiya / iltihablanma adlanan proses olan sistemik aşağı dərəcəli xroniki iltihabın artmasıdır. Davamlı iltihabi cavab toxuma deqradasiyasına və kəskin iltihabın pozulmasına səbəb ola bilər, ağırdır. Hüceyrə yaşlanması iltihabla yaşa bağlı bir çox malignliyi əlaqələndirən mühüm amil sayılır.

Yaşa bağlı immun yaşlanması və xərçəng

İmmun yaşlanması xərçəng daxil yaşa bağlı çoxlu patologiyaya töhfə verir. Yaşla immun sisteminin nizamsızlığı kimi təsvir edilir; immun hüceyrə alt bölmələri və ümumi funksiya azalır. Timus atrofiyası, naiv T hüceyrələrinin azalması, yaddaş T hüceyrəsi funksiyasının zəifləməsi və T hüceyrələrinin antigen tanıma müxtəlifliyinin azalması daxil çoxlu amilin nəticəsidir. İltihab bu proseslərin çoxunu sürətləndirməkdə mühüm görünür, çünki onunla əlaqəli xroniki iltihabi siqnallar və cavablar tez-tez dayandırılır. T hüceyrəsi funksiya itkisi ilə birlikdə şişin erkən tanınması və basqılanmasında çalışan təbii qatil hüceyrələr, makrofaqlar və dendritik hüceyrələr yaşlandıqca hüceyrəyə toksik təsir edib öldürən və ya funksiyasını dayandıran təsirlərini itirir kimi görünür.

Neytrofillər yaş boyunca immun yaşlanması keçirsə də, yaşlılarda zədəli toxumaya hələ sızdığı göstərilib. Maraqlıdır ki, yaşlı xəstələrdə və siçanlarda neytrofillərin gənclərdən daha çox antiinflamatuar zülal qrupu yaratdığı görülüb.

Yaşlanma və müalicəyə cavab

Yaşlılarda xərçəng müalicəsində çoxlu çətinlik var. Yaşla bağlı sağlamlıq vəziyyətləri həkimləri potensial faydalı müalicənin standart dozada təhlükəsiz verilib-verilməyəcəyi, sağqalımı yaxşılaşdırıb-yaxşılaşdırmayacağı və yan təsirlərin həyat keyfiyyətinə təsiri barədə ikiləmdə qoyur. Xərçənglərin təxminən % 50-si 65 yaşdan yuxarı xəstələrdədir və ömür gözləntisi artdıqca % 70-ə çıxacağı təxmin edilir; lakin bu yaşdakılar üzrə klinik məlumatlar çox məhduddur. Sınaq iştirakçılarının yalnız % 40-ı 65 yaşdan, % 10-dan azı 75 yaşdan yuxarıdır. Əhəmiyyətlisi, preklinik tədqiqatların çoxu 6-8 həftəlik siçanlarda qurulur və xəstələrin həqiqi klinik yaşını çox yanlış təmsil edir. 18 aylıq siçanlar yaşlı əhalini daha yaxşı, insanlarda 60 yaşı təmsil edir sayılır; lakin fərqli orqanlar üçün fərqli yaş aralığı ola bilər. Yaşlı mikromühitin mexanizmlərini və müalicə cavabındakı yenilikləri anlamaq yaşlılarda xərçəngi daha səmərəli hədəfləməyə mühüm məlumat verə bilər.

Yaşlı xəstələrdə kimyaterapiyaya cavab

Kimyaterapiya sürətlə böyüyən malign (bədxassəli) hüceyrələri hədəfləyən qeyri-spesifik, aqressiv müalicədir. Tək və ya hədəfli müalicələrlə kombinasiyada verilə bilər. Məhdud spesifikliyinə görə yaşlılarda tez-tez həyati təhlükəli müalicə yan təsirləri var. Yaşlı mikromühitin kimyaterapiyaya davamlılığa töhfəsinin çoxlu nümunəsi mövcuddur. Yaşlı komponentlər sürətlə çoxalmadıqlarından artıq çox davamlıdır. Həmçinin xərçəng hüceyrələrinin daxili davamlılığını dəstəkləyən amillər ifraz edə bilərlər.

Kimyaterapiyanın yaşlılarda immun yaşlanmasını daha da sürətləndirdiyi göstərilib; bunu mikromühitdə yaşlanma sürətini artırmaqla etdiyi düşünülür. Yaşlılarda kimyaterapiyanın yaxşı dözüldüyü və xərçəngin yerindən asılı olmayaraq sağqalımı uzatdığı çoxlu hal var. Rejim seçilərkən faydanın yan təsirdən üstün olub-olmaması nəzərə alınmalıdır.

Yaşlı xəstələrdə hədəfli müalicəyə cavab

Hədəfli müalicə xərçəng hüceyrələrini və ya mikromühiti hədəfləyən fərdiləşdirilmiş qulluq standartıdır. Əvvəlcə cavab verən çoxlu xəstənin böyük hissəsi sonradan davamlı ola bilir. Davamlılıqda siqnal yolları dəyişikliklərinin mikromühitlə əlaqəsi xüsusilə yaş baxımından yaxşı müəyyən edilməyib. Hədəfli müalicənin kimyaterapiya və radioterapiyadan az hədəfdənkənar təsiri var; buna görə hüceyrələr davamlı şiş mühitini təşviq etmək üçün genetik mutasiya, epigenetik dəyişiklik və genom qeyri-sabitliyinə əsaslanan daha daxili dəyişikliklərə uğrayır.

Yaşlı xəstələrdə immunoterapiyaya cavab

Şiş hüceyrələrini hədəfləyib aradan qaldırmaq üçün immun mikromühiti tənzimləyən immunoterapiyalar son on ildə xərçəng müalicəsində inqilab yaradıb; lakin davamlılıq da çox vacibdir. Yaşlı xərçəng modellərində təsirliliyi birbaşa qiymətləndirən az tədqiqat var. Müşahidələr limfoma, qlioblastoma və leykemiya kimi xəstəliklərdə yaşlıların daha az cavab verə biləcəyini düşündürür.

Xəstə populyasiyalarındakı genetik və mühit müxtəlifliyi irqi və etnik qrupların toplu təhlillərini də məhdudlaşdırır. Yaşlı modellərdə immun nəzarət nöqtəsi hədəflənərkən uyğunsuzluqlara görə spesifik immun hədəfli müalicələri yaşa uyğunlaşdırmaq lazım ola bilər. Məlumatlar bütün xərçənglərdə yaşa xas modellərə ehtiyacı vurğulayır. Nəticədə yaş dəyişikliklərini hədəfləməyin böyüyən ictimai səhiyyə yükünü azaltmaq üçün yeni yollar verə biləcəyi aydındır.

Şiş aqressivliyi həmişə yaşla bağlı deyil

Bir çox şişdə yaş daha aqressiv şişə işarə edir. Lakin süd vəzi və kolon kimi bəzi xərçənglər yaşlılarda ümumən daha çox olsa da, gənclərdə diaqnozlananlar daha aqressiv və pis nəticəlidir. Səbəblər tam aydın deyil, lakin bunlarla bağlı ola bilər:

Xərçəng skrininqinin çatışmazlığı

Gənclərdə mammoqrafiya və kolonoskopiya kimi rutin skrininq məcburi deyil. Buna görə xərçəngin fərq edilməsi rutin və müntəzəm skrininqlə diaqnozlananlardan daha gec olacaq.

Daha aqressiv xəstəliyi təşviq edən sürücü mutasiyalar

Süd vəzi xərçəngində BRCA1 və BRCA2; kolorektal xərçəngdə APC genlərində sürücü mutasiyalar erkən şiş əlamətlərini tətikləyə bilər, alt növdən asılı olaraq gənclərin süd vəzi və kolon şişləri daha aqressiv gedə bilər.

Hormonal təsirlər

Süd vəzi xərçəngi melanoma kimi digərlərindən hormonlara həssas ola bilər; buna görə menstruasiya dalğalanmaları aqressivliyə təsir edə, menopauza dəyişiklikləri onu bir qədər azalda bilər. Həmçinin hamiləlikdə diaqnozlanan melanomaların çox aqressiv ola bildiyi göstərilib; son məlumatlar bunun estrogen reseptorlarının anormal istehsalı və əlaqəli siqnallaşma nəticəsi olduğunu göstərir.

Piylənmə

Piylənmə xərçənglər üçün risk amilidir və gənclərdə sürətlə artır. Bu, gənc əhalidə artan xərçəngi izah edə bilər. Gənc böyüklərdə artan süd vəzi və kolon xərçəngi kimi xəstəliklərdə piylənmə ilə bağlı iltihab onların aqressivliyini artıra bilər.