Cum favorizează micromediul îmbătrânit apariția și progresia cancerului?

Ce este micromediul tumoral?

Micromediul tumoral (Tumor Microenvironment = TME) reprezintă mediul care hrănește țesutul tumoral. Poate fi definit, așadar, drept țesutul din apropierea tumorii. Micromediul tumoral este un ecosistem complex, care cuprinde numeroase elemente, precum vase de sânge, celule imunitare, fibroblaste, matrice extracelulară și citokine.

Micromediul tumoral diferă de mediul țesutului normal (Normal Tissue Environment – NTE) în numeroase privințe, precum arhitectura țesutului, reacțiile inflamatorii, nivelurile de oxigen și pH, starea nutrițională a celulelor și rigiditatea țesutului.

În timp ce mediul țesutului normal poate suprima creșterea cancerului în stadiile timpurii ale formării tumorii, micromediul tumoral favorizează în general creșterea cancerului, deși poate avea și unele efecte anticancerigene. Micromediul tumoral joacă un rol deosebit de important în producerea și menținerea celulelor stem canceroase, care stau la baza creșterii cancerului.

Prin urmare, transformarea micromediului tumoral în țesut normal, adică normalizarea acestuia, poate împiedica creșterea cancerului sau poate spori succesul tratamentelor pe care le folosim împotriva lui.

Micromediul tumoral îmbătrânit

Un articol publicat în prestigioasa revistă științifică Nature a sintetizat modul în care micromediul îmbătrânit poate influența progresia tumorii. Au fost evaluate în special modificările celulare și moleculare care apar în celulele necanceroase în timpul îmbătrânirii și contribuția lor la un micromediu care permite formarea tumorilor.

Cancerul ca boală a bătrâneții

65% dintre toate cancerele apar la persoane de peste 65 de ani. Cancerul este principala cauză de deces atât la bărbații, cât și la femeile cu vârste între 60-79 de ani. Alături de aceste statistici, creșterea speranței de viață adusă de progresul tehnologic va necesita îmbunătățiri ale serviciilor medicale. Organizația Mondială a Sănătății (OMS) estimează că ponderea populației mondiale de peste 60 de ani va crește de la 12% la 22% până în 2050, depășind 2 miliarde de persoane. Poverile economice, sanitare și financiare pe care această realitate le impune societății sunt departe de a fi neglijabile.

Este larg acceptat că, din cauza mutațiilor, cancerele umane sunt boli genetice. Totuși, și evoluția biologică se bazează pe mutații, iar cancerele sunt, de fapt, produse și consecințe naturale ale evoluției umane. Eliminarea completă a cancerelor cu prețul evoluției umane este imposibilă. Tocmai de aceea trebuie să învățăm cum să ținem sub control cancerul, un grup foarte numeros de boli, nu cum să îl ucidem.

Numeroase procese biologice sunt similare în îmbătrânire și în apariția cancerului

Atât mecanismele cancerului, cât și cele ale îmbătrânirii au la bază acumularea în timp a leziunilor celulare. În plus, studiile la nivel celular arată că multe caracteristici ale îmbătrânirii sunt comune cancerului. Totuși, ca trăsătură distinctivă importantă, numeroase studii arată că îmbătrânirea poate afecta semnificativ celulele micromediului tumoral care favorizează progresia tumorii și metastazarea, procese pe care aceste celule le favorizează. Fibroblastele (celulele fundamentale ale țesutului conjunctiv) și celulele sistemului imunitar par deosebit de sensibile la acest efect legat de vârstă. Factorii de mediu la care suntem expuși pe măsură ce îmbătrânim, precum radiațiile ultraviolete (UV), alcoolul, fumatul și poluarea, contribuie la acumularea pe termen lung a leziunilor ADN și la alte fenomene asociate senescenței celulare. Sunt bine documentate degradarea țesuturilor și celulelor odată cu înaintarea în vârstă și creșterea corespunzătoare a riscului de cancer. Studiile recente au început să stabilească legături mecanistice în relația complexă dintre un micromediu îmbătrânit și inițierea și progresia tumorii. De asemenea, reprogramarea legată de vârstă a stromei (masa de țesut conjunctiv care înconjoară și susține grupul principal de celule) din micromediul tumoral este o cauză importantă a progresiei metastatice. Interesant, în diverse cancere au fost raportate statistici contradictorii privind vârsta și rezultatele bolii. Micromediul tumoral îmbătrânit influențează și răspunsul celulelor tumorale la chimioterapie, terapii țintite și imunoterapii.

Țesutul de susținere îmbătrânit – când îmbătrânește structura casei…

Echilibrul din stromă (țesutul de susținere) joacă un rol important în echilibrul țesutului însuși. Stroma cuprinde diverse componente, inclusiv fibroblaste, celule endoteliale, pericite, adipocite, matrice extracelulară (ExtraCellular Matrix = ECM) și celule imunitare. Fibroblastele, celulele de bază ale țesutului conjunctiv, sunt componenta stromală cea mai răspândită în țesuturile corpului; sunt necesare pentru sinteza matricei extracelulare, inclusiv a colagenului, și pentru integritatea structurală a țesutului conjunctiv, având și un rol important în vindecarea rănilor și inflamație. Forma lor dominantă de acțiune în reglarea multora dintre aceste procese se manifestă prin secreția unor factori solubili în micromediu. Modificările din timpul îmbătrânirii diferă între compartimentele organelor, însă și fibroblastele îmbătrânesc.

Cum devin „genele bune” „gene rele”? Pleiotropia antagonică în mediile stromale îmbătrânite

Pleiotropia antagonică înseamnă că o genă are efecte benefice în prima parte a vieții, dar efecte nocive mai târziu. Îmbătrânirea este un exemplu clasic de pleiotropie antagonică, iar celulele se acumulează pe măsură ce îmbătrânim. Deși este imposibil să răspundem dacă inițierea îmbătrânirii la oameni rezultă direct din vârstă sau din alți factori, ceea ce știm în esență este că celulele senescente se acumulează în micromediile stromale și în țesuturi. Modul în care se acumulează aceste celule este încă dezbătut, dar ipoteza principală este că scăderea funcției imunitare odată cu vârsta reduce recunoașterea și eliminarea celulelor cu creșterea oprită, determinând astfel acumularea lor.

Matricea extracelulară și îmbătrânirea

Pe lângă factorii secretați, fibroblastele contribuie și la depunerea matricei extracelulare (ExtraCellular Matrix = ECM). ECM asigură integritatea arhitecturală a majorității țesuturilor și schimburile specifice proteinelor și celulelor din organism. Această matrice este însă extrem de dinamică și se remodelează continuu, controlând echilibrul delicat dintre degradare și acumulare. Pierderea integrității ECM este una dintre caracteristicile cancerului, iar dezorganizarea ei este strâns asociată cu progresia tumorii și metastazarea.

Diversitatea componentelor matricei extracelulare între organe

Micromediul ECM diferă mult între organe datorită diversității complexe necesare structurii și funcției specializate a acestora, iar acești factori se modifică semnificativ odată cu vârsta. La persoanele sănătoase, țesuturile mai moi, precum creierul și sânul, au nevoie de un mediu conjunctiv mai elastic și mai lax, în timp ce țesuturile mai dure, precum pielea și osul, necesită structuri mai rigide pentru a asigura o barieră protectoare. Acest lucru se realizează prin legături încrucișate între componentele ECM și prin reglarea densității totale a colagenului. De exemplu, în piele, colagenul și elastina sunt strâns legate cu ajutorul acidului hialuronic (HA), într-un model de împletitură. S-a arătat că modificările HA cresc capacitatea fibroblastelor de a contracta matricele de elastină și colagen. Se consideră și că rolul HA în cancer este specific țesutului; scăderea HA este asociată cu o formare crescută a tumorilor în țesuturi în mod normal bogate în HA, precum pielea. Modificările rigidității ECM au și efecte biofizice care pot schimba considerabil forma celulelor.

Matricea extracelulară în îmbătrânire și cancer

S-a demonstrat clar că integritatea ECM scade semnificativ odată cu îmbătrânirea. Exemplul cel mai cunoscut și, de fapt, cel mai vizibil este apariția ridurilor pielii. Studiile pe probe de fibroblaste umane sănătoase, tinere și îmbătrânite, au arătat că fibroblastele din pielea tânără secretă niveluri mai mari de componente ECM, inclusiv proteoglicani, glicoproteine și proteine de legare a cartilajului, față de cele din pielea îmbătrânită. Componenta ECM secretată cel mai mult de fibroblastele tinere este o proteină numită HAPLN1, iar HAPLN1 este o proteină de legare încrucișată; inițial se credea că este secretată numai de celulele tumorale și contribuie la invazia acestora. Totuși, observăm că HAPLN1 este secretată de fibroblastele tinere, iar această secreție dispare în fibroblastele pielii persoanelor vârstnice sănătoase – încă o observație care ilustrează interacțiunea complexă dintre celulele tumorale și fibroblaste.

Micromediul sistemului imunitar și îmbătrânirea

Inflamația: forța motrice a progresiei cancerului legate de vârstă

Sistemul imunitar joacă un rol vital în recunoașterea și inhibarea (oprirea) creșterii țesutului malign. Astfel, evitarea supravegherii imunitare este un pas critic necesar inițierii și creșterii tumorii și progresiei spre metastazare. Una dintre caracteristicile îmbătrânirii este creșterea inflamației cronice sistemice de intensitate redusă, proces numit inflamație / inflamație. Acest răspuns inflamator persistent poate cauza degenerare tisulară și perturbarea inflamației acute și este sever. Senescența celulară este considerată un factor important care leagă inflamația de numeroase malignități asociate vârstei.

Imunosenescența legată de vârstă și cancerul

Imunosenescența este un alt factor care contribuie la multe patologii legate de vârstă, inclusiv cancerul. Ea este definită ca dereglarea sistemului imunitar asociată vârstei, prin care scad subpopulațiile celulelor imunitare și funcția imunitară generală. Procesul rezultă din numeroși factori, inclusiv atrofia timusului, scăderea celulelor T naive, reducerea funcției celulelor T de memorie și reducerea diversității recunoașterii antigenelor de către celulele T. Inflamația pare să accelereze multe dintre aceste procese, deoarece semnalele și răspunsurile inflamatorii cronice asociate acestui proces sunt adesea oprite. Pe lângă pierderea funcției celulelor T, celulele natural killer, macrofagele și celulele dendritice, implicate în recunoașterea și suprimarea timpurie a tumorilor, par să-și piardă odată cu îmbătrânirea efectele citotoxice, care ucid celulele sau le opresc funcția.

Deși neutrofilele par să sufere imunosenescență în cursul îmbătrânirii, s-a arătat că încă infiltrează țesuturile lezate la vârstnici. Interesant, studiile au arătat că neutrofilele pacienților vârstnici și ale șoarecilor produc mai multe proteine antiinflamatorii decât cele ale pacienților tineri.

Îmbătrânirea și răspunsul la tratament

Tratamentul cancerului la pacienții vârstnici prezintă multe dificultăți. Afecțiunile legate de vârstă îi pun adesea pe clinicieni în fața dilemei dacă tratamentele potențial benefice pot fi administrate în siguranță în doze standard și pot îmbunătăți supraviețuirea sau dacă posibilele reacții adverse vor afecta calitatea vieții pacientului. Aproximativ 50% dintre toate cancerele apar la pacienți de peste 65 de ani, iar proporția se estimează că va ajunge la 70%, pe măsură ce speranța de viață continuă să crească; totuși, datele din studiile clinice pentru pacienții peste această vârstă sunt extrem de limitate. Doar 40% dintre participanții la studiile clinice oncologice au peste 65 de ani, iar sub 10% au peste 75 de ani. Un detaliu important este că majoritatea studiilor preclinice sunt concepute pe șoareci de 6-8 săptămâni, ceea ce reprezintă foarte inexact vârsta clinică reală a majorității pacienților cu cancer. Se consideră că șoarecii de 18 luni reprezintă mai bine populația vârstnică, fiind echivalenți cu oamenii de 60 de ani; însă și atunci pot reprezenta intervale de vârstă diferite pentru organe diferite. Înțelegerea mecanismelor micromediului tumoral îmbătrânit și progresele recente privind răspunsul la tratament pot oferi informații importante pentru a ținti mai eficient cancerul la vârstnici.

Răspunsul la chimioterapie la pacienții vârstnici

Chimioterapia este un tratament agresiv, nespecific, care țintește celulele maligne cu creștere rapidă. Poate fi folosită singură sau în asociere cu alte terapii țintite. Din cauza specificității limitate, există numeroase reacții adverse legate de tratament, adesea potențial letale la persoanele mai vârstnice. Există multe exemple privind contribuția micromediului îmbătrânit la rezistența față de medicamentele chimioterapice. Componentele senescente sunt deja foarte rezistente la chimioterapie, deoarece nu proliferează rapid. În plus, aceste celule pot secreta factori care susțin rezistența intrinsecă a celulelor canceroase la chimioterapie.

S-a arătat că chimioterapia accelerează și mai mult imunosenescența la pacienții vârstnici. Se consideră că face acest lucru crescând rata îmbătrânirii în micromedii. Există multe cazuri în care chimioterapia este bine tolerată de pacienții vârstnici și prelungește supraviețuirea indiferent de localizarea cancerului; la stabilirea schemelor chimioterapice pentru vârstnici trebuie analizat dacă beneficiile tratamentului depășesc reacțiile adverse.

Răspunsul la terapia țintită la pacienții vârstnici

Terapia țintită reprezintă standardul îngrijirii personalizate, cu scopul de a ținti celulele canceroase sau micromediul tumoral. Deși tumorile multor pacienți răspund inițial la terapia țintită, o mare parte pot deveni ulterior rezistente. Relația dintre modificările căilor de semnalizare și micromediu în rezistența la terapia țintită nu este bine definită, în special în raport cu vârsta. Terapia țintită are în general mai puține efecte în afara țintei decât chimioterapia și radioterapia; de aceea, celulele par să sufere modificări mai intrinseci, bazate pe mutații genetice, modificări epigenetice și instabilitate genomică, pentru a stimula un mediu tumoral rezistent.

Răspunsul la imunoterapie la pacienții vârstnici

Imunoterapiile care reglează micromediul imunitar pentru a ținti și elimina celulele tumorale au revoluționat tratamentul cancerului în ultimul deceniu; totuși, rezistența la aceste tratamente este și ea extrem de importantă. Există puține studii directe care evaluează eficacitatea imunoterapiilor în modele de cancer la vârstnici. Observațiile sugerează că pacienții vârstnici pot răspunde mai puțin la imunoterapie în boli precum limfomul, glioblastomul și leucemia.

Diversitatea genetică și de mediu a populațiilor de pacienți limitează și analizele agregate între diferite origini rasiale și etnice. Totuși, având în vedere rezultatele inconsecvente ale țintirii unui punct de control imunitar în modelele îmbătrânite, terapiile specifice care țintesc imunitatea ar putea necesita adaptare la vârstă. Aceste date noi evidențiază nevoia unor modele specifice vârstei în toate tipurile de cancer. În concluzie, este clar că țintirea modificărilor legate de vârstă în cancer poate oferi noi căi de a reduce această povară crescândă asupra sănătății publice.

Agresivitatea tumorii nu este întotdeauna legată de vârstă

În multe tipuri de tumori, vârsta indică o tumoră mai agresivă. Totuși, în unele cancere, precum cel de sân și de colon, deși incidența generală este mai mare la vârstnici, cancerele diagnosticate la pacienții tineri sunt mai agresive și au rezultate mai nefavorabile. Cauzele acestei diferențe nu sunt pe deplin elucidate, dar pot include:

Lipsa screeningului pentru cancer

La tineri, screeningurile de rutină, precum mamografia și colonoscopia, nu sunt obligatorii. De aceea, cancerele la tineri vor fi observate mult mai târziu decât cele diagnosticate prin screening regulat de rutină.

Mutații conducătoare care favorizează boli mai agresive

Mutațiile conducătoare ale genelor BRCA1 și BRCA2 în cancerul de sân și ale genei APC în cancerul colorectal pot declanșa manifestări timpurii ale tumorilor; în funcție de subtipul tumoral, tumorile pot evolua mai agresiv la pacienții tineri cu cancer de sân și de colon.

Efecte hormonale

Cancerul de sân poate fi mai sensibil la influențele hormonale decât alte cancere, precum melanomul; astfel, fluctuațiile din timpul menstruației pot influența natura agresivă a cancerelor de sân, iar modificările din menopauză pot reduce într-o anumită măsură agresivitatea. De asemenea, s-a arătat că melanoamele diagnosticate în timpul sarcinii pot fi foarte agresive, iar datele recente indică drept cauză producerea anormală a receptorilor estrogenici și semnalizarea asociată.

Obezitatea

Obezitatea este un factor de risc pentru tipurile de cancer, iar ratele obezității cresc rapid la pacienții tineri. Aceasta poate explica și creșterea ratelor de cancer în populația tânără. În boli cu incidență în creștere la adulții tineri, precum cancerul de sân și de colon, procesul inflamator asociat obezității poate spori agresivitatea acestor cancere.