ریزمحیط پیرشونده چگونه پیدایش و پیشرفت سرطان را تقویت می‌کند؟

ریزمحیط تومور چیست؟

ریزمحیط تومور (Tumor Microenvironment = TME) محیط تغذیه‌کننده بافت تومور، یعنی بافت نزدیک آن است. اکوسیستمی پیچیده شامل عروق، سلول‌های ایمنی، فیبروبلاست، ماتریکس خارج‌سلولی، سیتوکین و اجزای دیگر است.

از نظر معماری بافت، واکنش التهابی، اکسیژن و pH، تغذیه سلولی و سفتی با محیط بافت طبیعی (Normal Tissue Environment – NTE) تفاوت دارد.

محیط طبیعی در مراحل آغازین می‌تواند رشد را مهار کند، اما ریزمحیط تومور با وجود بعضی آثار ضدسرطان، عموماً رشد را تقویت می‌کند. به‌ویژه در تولید و حفظ سلول بنیادی سرطان که زیربنای رشد است مهم است.

بنابراین تبدیل ریزمحیط تومور به بافت طبیعی، یعنی عادی‌سازی آن، می‌تواند رشد سرطان را مهار کند یا موفقیت درمان‌هایی را که علیه سرطان به کار می‌بریم افزایش دهد.

ریزمحیط تومور پیرشونده

مقاله‌ای در Nature اثر پیری محیط بر پیشرفت تومور را مرور کرد. به‌ویژه تغییرات سلولی و مولکولی سلول‌های غیرسرطانی هنگام پیری و کمکشان به محیط مساعد پیدایش تومور بررسی شد.

سرطان به‌عنوان بیماری سالمندی

%65 سرطان‌ها در بالای 65 سال رخ می‌دهد. سرطان علت اول مرگ مرد و زن 60-79 سال است. این آمار و افزایش طول عمر با فناوری، بهبود خدمات را لازم می‌کند. DSÖ پیش‌بینی می‌کند سهم بالای 60 سال تا 2050 از % 12 به % 22 برسد و از 2 میلیارد بگذرد. بار اقتصادی، سلامت و مالی جامعه اصلاً ناچیز نیست.

ژنتیکی‌بودن سرطان به علت جهش پذیرفته است، اما تکامل زیستی هم بر جهش استوار است؛ سرطان محصول طبیعی تکامل انسان است. نابودی کامل آن به بهای تکامل ممکن نیست. پس باید بیاموزیم این مجموعه بزرگ بیماری را چگونه کنترل کنیم، نه صرفاً چگونه بکشیم.

بسیاری فرایندهای پیری و سرطان مشابه‌اند

سازوکارهای هر دو بر انباشت آسیب سلولی در زمان استوارند. مطالعات سلولی ویژگی‌های مشترک زیادی نشان می‌دهند. اما بسیاری مطالعات نشان می‌دهند پیری به‌طور مشخص سلول‌های ریزمحیط تقویت‌کننده پیشرفت و متاستاز تومور را به‌شدت تغییر می‌دهد. فیبروبلاست (سلول اصلی بافت همبند) و سلول‌های دستگاه ایمنیبه‌ویژه حساس‌اند. UV، الکل، سیگار و آلودگی انباشت طولانی آسیب DNA و دیگر رخدادهای پیری را بیشتر می‌کنند. تخریب بافت و سلول با سن و افزایش خطر مستند است. اخیراً رابطه پیچیده محیط پیر و شروع-پیشرفت تومور از نظر سازوکاری بررسی شده است. بازبرنامه‌ریزی وابسته به سن استروما (توده همبند حامی اطراف سلول‌های اصلی) نیز عامل مهم متاستاز است. آمار متناقضی درباره سن و پیامد انواع سرطان وجود دارد. محیط پیر پاسخ به شیمی‌درمانی، درمان هدفمند و ایمنی‌درمانی را نیز تغییر می‌دهد.

پیری بافت پشتیبان؛ وقتی اسکلت خانه پیر می‌شود…

تعادل استروما در تعادل بافت مهم است. شامل فیبروبلاست، اندوتلیال، پری‌سیت، آدیپوسیت، ماتریکس خارج‌سلولی (ExtraCellular Matrix = ECM) و سلول ایمنی است. فیبروبلاست‌ها فراوان‌ترین جزء استرومایی‌اند، برای ساخت ماتریکس از جمله کلاژن و یکپارچگی بافت لازم‌اند و در ترمیم زخم و التهاب نقش مهم دارند. اثر اصلی بر بسیاری فرایندها ترشح عوامل محلول در محیط است. تغییرات پیری میان بخش‌های اندام فرق دارد، اما فیبروبلاست نیز پیر می‌شود.

ژن «خوب» چگونه «بد» می‌شود؟ پلیوتروپی آنتاگونیستی در استرومای پیر

پلیوتروپی آنتاگونیستی یعنی ژن در اوایل عمر سودمند و بعداً زیان‌آور شود. پیری مثال کلاسیک است و سلول‌ها با سن جمع می‌شوند. معلوم‌کردن اینکه آغاز پیری انسان مستقیماً از سن یا عوامل دیگر است ممکن نیست، اما می‌دانیم سلول پیر در استروما و بافت انباشته می‌شود. علت محل بحث است؛ فرض اصلی کاهش ایمنی، کاهش شناسایی و پاکسازی سلول رشد‌متوقف‌شده و در نتیجه تجمع است.

ماتریکس خارج‌سلولی و پیری

فیبروبلاست علاوه بر ترشح، ECM (ExtraCellular Matrix) را می‌چیند. آن یکپارچگی معماری بیشتر بافت‌ها و مبادله اختصاصی پروتئین و سلول را فراهم می‌کند. بسیار پویاست، مدام بازآرایی می‌شود و تعادل تجزیه-انباشت را کنترل می‌کند. از دست‌رفتن یکپارچگی ویژگی سرطان و بی‌نظمی آن با پیشرفت و متاستاز مرتبط است.

تنوع اجزای ماتریکس میان اندام‌ها

محیط ECM به سبب ساختار و کار ویژه اندام‌ها بسیار متفاوت و با سن دگرگون است. بافت نرم مانند مغز و پستان به محیط شل و کشسان، پوست و استخوان به سد سفت نیاز دارد. با پیوند متقاطع اجزا و تنظیم تراکم کلاژن حاصل می‌شود. در پوست کلاژن و الاستین با کمک هیالورونیک‌اسید (HA) سبدباف پیوند دارند. تغییر HA انقباض ماتریکس توسط فیبروبلاست را افزایش می‌دهد. نقش HA در سرطان بافت‌ویژه است؛ کاهش آن در بافت غنی مانند پوست با تومور بیشتر مرتبط است. تغییر سفتی آثار زیست‌فیزیکی دارد و شکل سلول را بسیار عوض می‌کند.

ماتریکس خارج‌سلولی در پیری و سرطان

به‌روشنی نشان داده شده یکپارچگی ECM با افزایش سن به‌شدت کم می‌شود؛ شناخته‌شده‌ترین و ملموس‌ترین مثال چروک پوست است. بررسی فیبروبلاست سالم جوان و پیر نشان داده جوان اجزایی شامل پروتئوگلیکان‌ها، گلیکوپروتئین‌ها و پروتئین‌های اتصال غضروف بیشتری ترشح می‌کند. فراوان‌ترین جزء ترشحی جوان HAPLN1، و HAPLN1 پروتئین پیوند متقاطع است؛ ابتدا تصور می‌شد فقط سلول تومور آن را ترشح می‌کند و به تهاجم کمک می‌کند. اما HAPLN1 در فیبروبلاست جوان ترشح و در فیبروبلاست سالم پوست سالمند ناپدید می‌شود؛ مشاهده دیگری که تعامل پیچیده تومور و فیبروبلاست را آشکار می‌کند.

ریزمحیط ایمنی و پیری

التهاب: نیروی پیشرفت سرطان وابسته به سن

ایمنی در شناخت و مهار رشد بدخیم حیاتی است. فرار از پایش آن گام اصلی شروع، رشد و متاستاز است. ویژگی پیری افزایش التهاب مزمن خفیف سیستمیک در فرایند التهاب / واکنش التهابی نامیده می‌شود و افزایش التهاب مزمن خفیف در سراسر بدن است. این پاسخ التهابی پایدار می‌تواند باعث تخریب بافت و اختلال التهاب حاد شود و شدید است. پیری سلولی عامل مهمی دانسته می‌شود که التهاب را به بدخیمی‌های متعدد وابسته به سن پیوند می‌دهد.

پیری ایمنی وابسته به سن و سرطان

پیری ایمنی عامل دیگری در بسیاری آسیب‌های وابسته به سن، از جمله سرطان است. یعنی بی‌نظمی سنی دستگاه ایمنی که زیرگروه‌های سلولی و عملکرد کلی را کم می‌کند. عوامل متعدد آن شامل تحلیل تیموس، کاهش T ناآزموده، افت عملکرد T حافظه و تنوع کمتر تشخیص آنتی‌ژن توسط T است. التهاب ظاهراً بسیاری را تسریع می‌کند، زیرا سیگنال‌ها و پاسخ‌های التهابی مزمن مرتبط اغلب متوقف می‌شوند. هم‌زمان با افت T، کشنده‌های طبیعی، ماکروفاژها و دندریتیک‌های مؤثر در شناخت و مهار اولیه تومور نیز با سن اثر سمیِ کشنده یا متوقف‌کننده عملکرد سلول را از دست می‌دهند.

گرچه نوتروفیل‌ها پیر می‌شوند، در سالمند هنوز به بافت زخمی نفوذ می‌کنند. مطالعات جالباً تولید بیشتر گروه پروتئین ضدالتهابی را در سالمندان و موش پیر نسبت به جوان نشان داده‌اند.

پیری و پاسخ درمان

درمان سرطان سالمندان دشواری‌های فراوان دارد. بیماری‌های سنی پزشک را مردد می‌کند که آیا درمان بالقوه مفید در دوز استاندارد ایمن است، بقا را بهتر می‌کند یا عوارض کیفیت زندگی را آسیب می‌زند. حدود % 50 سرطان‌ها بالای 65 سال است و با افزایش امید زندگی برآورد می‌شود به % 70 برسد؛ ولی داده این سن در کارآزمایی بسیار محدود است. فقط % 40 شرکت‌کنندگان بالای 65 و کمتر از % 10 بالای 75 هستند. بیشتر مطالعات پیش‌بالینی در موش 6-8 هفته طراحی می‌شوند که سن واقعی بیشتر بیماران را نادرست بازنمایی می‌کند. موش 18 ماهه نماینده بهتر سالمند و برابر انسان 60 سال دانسته می‌شود؛ البته شاید در هر اندام بازه سنی متفاوتی را نشان دهد. شناخت سازوکارهای محیط پیر و پیشرفت‌های اخیر پاسخ درمان می‌تواند اطلاعات مهم برای هدف‌گیری مؤثرتر سرطان سالمندان بدهد.

پاسخ سالمندان به شیمی‌درمانی

شیمی‌درمانی روش تهاجمی و غیراختصاصی هدف‌گیرنده سلول بدخیم سریع‌رشد است. تنها یا با درمان هدفمند استفاده می‌شود. اختصاصیت محدود عوارض متعددی دارد که در سالمندان اغلب تهدیدکننده زندگی است. نمونه‌های زیادی نشان می‌دهد محیط پیر چگونه به مقاومت کمک می‌کند. اجزای پیر به دلیل ماهیت غیرسریع‌تکثیر از پیش به شیمی‌درمانی مقاوم‌اند. همچنین عواملی ترشح می‌کنند که مقاومت ذاتی سرطان را پشتیبانی می‌کند.

نشان داده شده شیمی‌درمانی پیری ایمنی سالمندان را بیشتر تسریع می‌کند؛ تصور می‌شود با افزایش سرعت پیری ریزمحیط باشد. موارد متعددی تحمل خوب و افزایش بقا مستقل از محل سرطان نشان می‌دهند. در انتخاب رژیم دارویی سالمندان باید بررسی کرد آیا سود درمان بر عوارض آن می‌چربد یا نه.

پاسخ سالمندان به درمان هدفمند

درمان هدفمند استاندارد مراقبت فردمحور برای هدف‌گیری سرطان یا ریزمحیط است. بسیاری ابتدا پاسخ می‌دهند ولی بخش بزرگی بعد مقاوم می‌شوند. رابطه تغییر مسیرهای پیام‌رسان مقاومت با محیط، به‌ویژه سن، خوب مشخص نیست. این درمان عموماً آثار خارج هدف کمتری از شیمی‌درمانی و پرتودرمانی دارد؛ پس تغییرات درونی سلول مبتنی بر جهش ژنتیکی، تغییر اپی‌ژنتیکی و ناپایداری ژنوم برای تحریک محیط مقاوم دیده می‌شود.

پاسخ سالمندان به ایمنی‌درمانی

ایمنی‌درمانی‌ها با تنظیم ریزمحیط ایمنی برای هدف‌گیری و حذف سلول تومور در دهه گذشته انقلاب کردند؛ مقاومت نیز بسیار مهم است. مطالعات مستقیم سنجش اثربخشی در مدل سرطان پیر اندک است. مشاهدات نشان می‌دهد در بیماری‌هایی مانند لنفوم، گلیوبلاستوما و لوسمی، سالمندان شاید کمتر به ایمنی‌درمانی پاسخ دهند.

تنوع ژنتیک و محیط میان بیماران تحلیل نژادی و قومی را محدود می‌کند. با وجود ناسازگاری هدف‌گیری یک نقطه وارسی در مدل پیر، شاید درمان ایمنی‌هدفمند باید سنی شود. داده‌ها نیاز به مدل سنی در همه سرطان‌ها را نشان می‌دهند. هدف‌گیری تغییرات سنی راه‌های تازه کاهش این بار فزاینده سلامت عمومی می‌دهد.

تهاجم همیشه وابسته به سن نیست

در بسیاری انواع تومور، سن به تهاجم بیشتر اشاره دارد. اما در سرطان‌هایی مانند پستان و کولون، با وجود شیوع کلی بیشتر در سالمندان، موارد تشخیص‌داده‌شده در جوانان تهاجمی‌تر و دارای پیامد بدترند. علت تفاوت کاملاً روشن نشده، اما ممکن است ناشی از موارد زیر باشد:

کمبود غربالگری

در جوان ماموگرافی و کولونوسکوپی روتین اجباری نیست. پس کشف سرطان دیرتر از تشخیص با غربالگری منظم است.

جهش راننده بیماری تهاجمی‌تر

BRCA1 و BRCA2 در پستان و APC در کولورکتال می‌توانند شروع زودتر را تحریک کنند؛ بسته به زیرنوع، در جوان تهاجمی‌ترند.

آثار هورمونی

پستان از سرطان‌هایی چون ملانوما هورمون‌حساس‌تر است؛ نوسان قاعدگی بر تهاجم و تغییر یائسگی بر کاهش اندکش اثر دارد. ملانوم بارداری نیز می‌تواند بسیار تهاجمی باشد و داده جدید آن را پیامد تولید غیرعادی گیرنده استروژن و سیگنال مرتبط می‌داند.

چاقی

چاقی عامل خطر سرطان است و در جوان سریع زیاد می‌شود؛ شاید افزایش سرطان را توضیح دهد. التهاب چاقی در بیماری‌های فزاینده جوانان مانند پستان و کولون تهاجم را بیشتر می‌کند.