استقلاب الطاقة المدهش في الخلية السرطانية

الخلايا السرطانية خلايا شاذة تستطيع الانقسام والتكاثر باستمرار. وتتميز بقدرات غير محدودة على التكاثر والتحول والهجرة. ولتلبية هذه الاحتياجات تحصل على الطاقة اللازمة عبر مسارات استقلابية مختلفة وغير معتادة. ويكمن الهدف الأساسي لكثير من مسارات الإشارة المسرطنة في ضبط المسارات الاستقلابية الرئيسية الـ3، وهي استقلاب الغلوكوز والدهون والأحماض الأمينية.

الشكل 1: السمات الأساسية الـ10 للسرطان تشمل إعادة تنظيم الطاقة الخلوية لمصلحته. وفيما يأتي السمات الأساسية الـ10 للسرطان وأصناف الأدوية المطورة ضد كل منها:

4 مفاهيم حاسمة لفهم استقلاب السرطان

تأثير Warburg

وصف العالم Otto Heinrich Warburg الحائز نوبل الفسيولوجيا أو الطب لعام 1931 لأول مرة تأثير Warburg، أي اختيار الخلايا الورمية تخمر حمض اللاكتيك بدلًا من دورة حمض الستريك والفسفرة التأكسدية، أي التنفس الهوائي، اللتين تعقبان تحلل السكر في الخلايا الطبيعية. ورغم أن هذه الحالة، التي تسمى أيضًا التنفس اللاهوائي أو دون أكسجين، أقل كفاءة بكثير في إنتاج الطاقة، فإنها تفيد الخلايا الورمية بإنتاج مستقلبات جانبية تدعم التكاثر، وبمنع إنتاج جذور الأكسجين الحرة التي قد تضر الخلية عند ارتفاع نشاطها.

الشكل 2: تستخدم الخلايا السرطانية الغلوكوز بكثافة في مسار فوسفات البنتوز وتخمر حمض اللاكتيك. أي تعالجه ببساطة لإنتاج كمية قليلة من ATP، أي الطاقة، دون حاجة إلى أكسجين كثير. وتميل إلى عدم إدخال الغلوكوز في دورة Krebs الموضحة لاحقًا، مع قدرتها على سحب مزيد منه من الدم. ومن أسباب توجيهه إلى مسار فوسفات البنتوز إنتاج سكر الريبوز اللازم لتصنيع أحماض البيورين والبيريميدين النووية. وتصنيع الأحماض النووية ضروري لهذه الخلايا دائمة الانقسام. أما تخمر حمض اللاكتيك فله وظيفة أخرى؛ إذ تطلق الخلايا السرطانية الحمض الناتج في الحيز داخل الخلوي فتضر الخلايا الطبيعية المحيطة، وتكتسب بذلك وظائف الغزو، أي اجتياح النسيج المحيط، والنقائل، أي اجتياح النسيج البعيد. وتحول هذه الخلايا أيضًا الأحماض الأمينية إلى أسيتيك KoA في دورة Krebs، ثم تستخدم أستيل KoA لتصنيع الأحماض الدهنية اللازمة للنمو والانقسام.

كشفت أبحاث جديدة أن الخلايا الورمية تحقق هذا التأثير بإنزيم 6-فوسفوفروكتو-2-كيناز / فروكتوز-2,6-بيسفوسفاتاز 4 (PFKFB4)، عبر تنشيط تحلل السكر وزيادة النشاط النسخي للمرافق المنشط لمستقبل الستيرويد-3 (SRC-3)، وتوجيه الغلوكوز إلى مسار فوسفات البنتوز. ويُفسر ذلك عدم إظهار الخلايا الورمية استقلابًا ميتوكوندريًا نشطًا. ويجعل استهلاكها المرتفع للغلوكوز هذا المسار هدفًا سريريًا واعدًا بالعلاج.

للخلايا السرطانية مسارات إشارات استقلابية متعددة، منها إعادة توجيه الغلوكوز إلى التنفس الهوائي ومواصلة الفسفرة التأكسدية في البيئة الدقيقة. وتتجاوز تغييراتها التنظيمية في الاستقلاب تأثير Warburg. ودراسة استقلاب الورم ضرورية لفهم المواد المستخدمة في التدخلات السريرية بصورة أفضل.

دورة Krebs

اكتشف Hans Krebs الحائز نوبل الفسيولوجيا أو الطب لعام 1953 دورة Krebs، المسماة أيضًا دورة TCA. وفيها تمرر خلايانا البيروفات، الناتج النهائي لتحلل السكر، عبر دورة داخل الميتوكوندريا لإنتاج NADH وFADH2. ولا تستخدم الغلوكوز وحده، بل تفكك الدهون والأحماض الأمينية وتدخلها في مراحل مختلفة من الدورة. ثم تمر جزيئات NADH وFADH2 الناتجة عبر سلسلة نقل الإلكترون لإنتاج جزيئات ATP، وهذا ما نسميه الفسفرة التأكسدية.

تبدو هذه الدورة للوهلة الأولى مخصصة لإنتاج ATP فحسب، لكن لها أدوارًا استقلابية خلوية كثيرة. فمن وظائفها الأخرى تحفيز موت الخلية بإطلاق السيتوكروم C، وتوليد استجابة مناعية نشطة بإطلاق DNA الميتوكوندريا، وتنشيط عوامل النسخ بإنتاج جذور الأكسجين الحرة، وضبط مسارات الإشارة بمستقلبات دورة Krebs الوسيطة. لذلك لا يمكن اختزال ذكر الدورة بإنتاج الطاقة وحده.

الشكل 3: لمستقلبات دورة Krebs آثار بالغة الأهمية ومختلفة في الفيزيولوجيا والمرض. ويمكن لأستيل KoA والإيتاكونات والسكسينات والفومارات و L-2-هيدروكسي غلوتارات تعديل استجابات كل من جهاز المناعة الفطرية وجهاز المناعة المكتسبة. وترتبط وظائف تكوين أوعية لمفية جديدة واستمرار تعدد القدرات في الخلايا الجذعية بأستيل KoA وα-كيتوغلوتارات، على الترتيب. وتعد السكسينات والفومارات و L-2-هيدروكسي غلوتارات من المستقلبات الورمية الداعمة لتكون الأورام. كما تعمل السكسينات إشارة جهازية لتنظيم إنتاج الحرارة عند التعرض للبرد.

كما ذكرنا، تميل الخلايا الورمية بتأثير Warburg إلى تجنب دورة Krebs. لكن في بعض الأنواع تواصل الخلايا هذه الدورة في البيئة الدقيقة، ويعود استمرارها في هذه الدورة إلى استخدامها مستقلبات Krebs لتنشيط مسارات الإشارة الضرورية للانقسام والنمو.

أظهرت أبحاث حديثة أن ثنائي كلورو الأسيتات يحفز الأكسدة الميتوكوندرية ويقلل تأثير Warburg ويتدخل في استقلاب الورم. وهذا تطور واعد بالعلاج في علم الأورام الاستقلابي.

الفسفرة

الفسفرة تفاعل تُضاف فيه مجموعة فوسفور إلى الجزيئات الكيميائية، وتستخدمها الأحياء لتنشيط الجزيئات أو إسكاتها. ولها دور مهم في استقلاب السرطان كما في استقلاب الخلايا الطبيعية. وأظهرت تجارب مخبرية in vitro على خلايا سرطان عنق الرحم أن إنزيم نازعة هيدروجين الغلوكوز-6-فوسفات المفسفر (G6PD) يبقي مسار فوسفات البنتوز نشطًا ويواصل تصنيع الجزيئات الكبرى. وفي سرطان الثدي، وُجد أن كيناز البروتين المنشط بـAMP (AMPK) ينشط PFKFB4 بفسفرته، ويوجه الخلية إلى تحلل السكر بدلًا من التنفس التأكسدي.

نقص الأكسجة

توجه الخلايا الورمية الغلوكوز إلى المسار اللاهوائي، أي تخمر حمض اللاكتيك، بغض النظر عن وجود الأكسجين. وقد تناولنا ذلك باسم تأثير Warburg. لكن في ظروف نقص الأكسجة، أي قلة الأكسجين في الوسط، تزيد بعض الإنزيمات هذا التأثير. العامل 1α المحرّض بنقص الأكسجة (HIF-1α) عامل نسخ يزيد تصنيع جزيئات مثل ناقل الغلوكوز 1 (GLUT-1)، وكيناز نازعة هيدروجين البيروفات 1 (PDK-1)، ونازعة هيدروجين اللاكتات A (LDHA). ويسهم GLUT-1 في إدخال الغلوكوز إلى الخلية لتلبية حاجتها المتزايدة إليه. وبينما يحول LDHA الغلوكوز إلى لاكتات، يثبط PDK-1 إنزيم نازعة هيدروجين البيروفات (PDH). ويحول PDH البيروفات إلى أستيل KoA ليدخل دورة Krebs. وهكذا تعزز الخلايا الورمية تأثير Warburg بواسطة HIF-1α المنطلق في نقص الأكسجة.

جائزة نوبل للطب 2019 مُنحت لأبحاث كيفية استشعار الخلايا وجود الأكسجين وتكيفها مع نقص الأكسجة، أي انخفاض الأكسجين. ولتنمو الأورام سريعًا عليها أيضًا الاستفادة الجيدة من الآليات الخلوية للتكيف مع نقص الأكسجة. ومن هنا نشأت فكرة أن الأدوية التي تستهدف آليات هذا التكيف في الخلايا الورمية قد تفيد في علاج السرطان، وبدأ تطوير أدوية لهذا الغرض.

أظهر جزيء صغير جديد هو الأول في فئته، أي مثبط العامل 2 ألفا المحرض بنقص الأكسجة (HIF-2α)، لدى المصابين بالنمط النقيلي (المرحلة 4) من سرطان الكلية صافي الخلايا ممن تلقوا سابقًا خطوط علاج متعددة، نشاطًا مضادًا للسرطان ذا دلالة عند استعماله منفردًا. وعُرضت نتائج مثبط HIF2A من دراسة الطور I / II في ندوة سرطانات الجهاز البولي التناسلي 2020.

خاتمة

شهدت أبحاث استقلاب السرطان تطورات كبيرة في السنوات الماضية. لكن آلياتها والأسباب الجينية الكامنة وراءها ما زالت تحتاج دراسات أعمق. وقد تكشف اكتشافات إعادة برمجة الاستقلاب نقاط ضعف استقلابية تتحول لاحقًا إلى أساليب علاجية. وسنرى معًا ما سيقدمه العلم مستقبلًا.