კიბოს უჯრედის გასაოცარი ენერგეტიკული მეტაბოლიზმი

კიბოს უჯრედები პათოლოგიური უჯრედებია, რომლებსაც მუდმივად დაყოფა და გამრავლება შეუძლია. ამ უჯრედებს ახასიათებს შეუზღუდავი პროლიფერაცია (დაყოფა), ტრანსფორმაცია (გარდაქმნა) და მიგრაცია (გადაადგილება); ამ საჭიროებების დასაკმაყოფილებლად ისინი აუცილებელ ენერგიას უჩვეულო, განსხვავებული მეტაბოლური გზებით იღებს. მრავალი კანცეროგენული სასიგნალო გზის ძირითადი მიზანია 3 მთავარი მეტაბოლური გზის — გლუკოზის, ლიპიდებისა და ამინომჟავების მეტაბოლიზმის — კონტროლი.

სურათი 1: კიბოს 10 ძირითადი თვისებიდან ერთ-ერთია უჯრედული ენერგიის საკუთარი სარგებლისთვის გადაწყობა. ქვემოთ შეგიძლიათ იხილოთ კიბოს 10 ძირითადი თვისება და თითოეულის წინააღმდეგ შემუშავებული კიბოს პრეპარატების ტიპები:

კიბოს მეტაბოლიზმის გასაგებად მნიშვნელოვანი 4 ცნება

ვარბურგის ეფექტი

პირველად 1931 წლის ფიზიოლოგიის ან მედიცინის ნობელის პრემიის ლაურეატმა ოტო ჰაინრიხ ვარბურგმა აღწერა ვარბურგის ეფექტი— სიმსივნური უჯრედების მიერ რძემჟავა დუღილის არჩევა ნაცვლად იმისა, რომ ნორმალური უჯრედების მსგავსად გლიკოლიზის შემდეგ ლიმონმჟავას ციკლი და ოქსიდაციური ფოსფორილირება (აერობული სუნთქვა) გამოიყენონ. ეს მდგომარეობა, რომელსაც ანაერობულ (უჟანგბადო) სუნთქვასაც უწოდებენ, ენერგიის წარმოქმნისთვის ბევრად ნაკლებეფექტიანია, თუმცა სიმსივნურ უჯრედებს გარკვეულ სარგებელს აძლევს: წარმოქმნის უჯრედების გამრავლების ხელშემწყობ გვერდით მეტაბოლიტებს და ხელს უშლის ჟანგბადის თავისუფალი რადიკალების წარმოქმნას, რომლებმაც მაღალი აქტივობისას უჯრედი შეიძლება დააზიანოს.

სურათი 2: კიბოს უჯრედები გლუკოზას ინტენსიურად იყენებს პენტოზაფოსფატურ გზასა და რძემჟავა დუღილში. ანუ გლუკოზის მარტივად დამუშავებით, დიდი რაოდენობით ჟანგბადის გარეშე, მცირე რაოდენობით ATP-ს (ენერგიას) წარმოქმნის. კიბოს უჯრედები გლუკოზის ქვემოთ განხილულ კრებსის ციკლში შეყვანისგან თავის არიდებისკენ არის მიდრეკილი. სამაგიეროდ, მათ სისხლიდან მეტი გლუკოზის აღების უნარი აქვს. გლუკოზის პენტოზაფოსფატურ გზაზე მიმართვის ერთ-ერთი მიზეზია რიბოზის შაქრის წარმოება, რომელიც პურინული და პირიმიდინული ნუკლეინის მჟავების სინთეზისთვის არის საჭირო. ნუკლეინის მჟავების სინთეზი ამ მუდმივად დაყოფადი კიბოს უჯრედებისთვის აუცილებელია. სხვა გზას — რძემჟავა დუღილს — განსხვავებული ფუნქცია აქვს. ამ გზით წარმოქმნილ რძემჟავას უჯრედშიდა სივრცეში გამოყოფით კიბოს უჯრედები გარშემო არსებულ ნორმალურ უჯრედებს აზიანებს და ამგვარად იძენს ისეთ ფუნქციებს, როგორიცაა ინვაზია (მიმდებარე ქსოვილში შეჭრა) და მეტასტაზირება (შორეულ ქსოვილში შეჭრა). ამასთან, ეს უჯრედები ამინომჟავებს კრებსის ციკლში აცეტურ KoA-დ გარდაქმნის, ხოლო აცეტილ KoA-ს უჯრედის ზრდისა და დაყოფისთვის საჭირო ცხიმოვანი მჟავების სინთეზში იყენებს.

ახალმა კვლევებმა აჩვენა, რომ სიმსივნური უჯრედები ამ ეფექტს ახორციელებს 6-ფოსფოფრუქტო-2-კინაზა / ფრუქტოზა-2,6-ბისფოსფატაზა 4 (PFKFB4) ფერმენტის მიერ გლიკოლიზის გააქტიურებით, სტეროიდული რეცეპტორის კოაქტივატორ-3-ის (SRC-3) ტრანსკრიფციული აქტივობის გაზრდითა და გლუკოზის პენტოზაფოსფატურ გზაზე მიმართვით. ეს ხსნის, რატომ არ ავლენს სიმსივნური უჯრედები აქტიურ მიტოქონდრიულ მეტაბოლიზმს. სიმსივნური უჯრედების მიერ გლუკოზის უხვი მოხმარება ამ მეტაბოლურ გზას მკურნალობის პერსპექტიულ კლინიკურ სამიზნედ აქცევს.

კიბოს უჯრედებს მრავალი მეტაბოლური სასიგნალო გზა აქვს, მათ შორის გლუკოზის კვლავ აერობულ სუნთქვაზე მიმართვისა და მიკროგარემოში ოქსიდაციური ფოსფორილირების გაგრძელების გზაც. კიბოს უჯრედების მიერ მეტაბოლურ გზებში შეტანილი მარეგულირებელი ცვლილებები ვარბურგის ეფექტს სცდება. კლინიკურ ჩარევებში გამოყენებული ნივთიერებების უკეთ გასაგებად სიმსივნის მეტაბოლიზმის კვლევა აუცილებელია.

კრებსის ციკლი

1953 წლის ფიზიოლოგიის ან მედიცინის ნობელის პრემიის ლაურეატ ჰანს კრებსის მიერ აღმოჩენილი კრებსის ციკლი, რომელსაც TCA ციკლსაც უწოდებენ, გულისხმობს გლიკოლიზის საბოლოო პროდუქტის — პირუვატის — უჯრედის მიტოქონდრიაში ციკლში გატარებას NADH-ისა და FADH2-ის წარმოსაქმნელად. რა თქმა უნდა, ჩვენი უჯრედები ამ გზაში მხოლოდ გლუკოზას არ იყენებს. ისინი ცხიმებსა და ამინომჟავებსაც შლის და ციკლში სხვადასხვა საფეხურიდან რთავს. წარმოქმნილი NADH და FADH2 მოლეკულები შემდეგ ელექტრონების სატრანსპორტო ჯაჭვში გადის და ATP მოლეკულებს წარმოქმნის; ამას ოქსიდაციურ ფოსფორილირებას ვუწოდებთ.

ამ ციკლს, რომლის ერთადერთ მიზნად ერთი შეხედვით ATP-ის წარმოება ჩანს, უჯრედულ მეტაბოლიზმში მრავალი სხვა როლი აქვს. მისი სხვა ფუნქციებია ციტოქრომ C-ის გამოყოფით უჯრედის სიკვდილის ხელშეწყობა, მიტოქონდრიული DNA-ის გამოყოფით აქტიური იმუნური პასუხის წარმოქმნა, ჟანგბადის თავისუფალი რადიკალების წარმოებით ტრანსკრიფციული ფაქტორების გააქტიურება და კრებსის ციკლის შუალედური მეტაბოლიტებით უჯრედული სასიგნალო გზების კონტროლი. ამიტომ კრებსის ციკლის მხოლოდ ენერგიის წარმოქმნასთან დაკავშირება არ შეიძლება.

სურათი 3: კრებსის ციკლის მეტაბოლიტებს ფიზიოლოგიასა და პათოლოგიაში ძალიან მნიშვნელოვანი და ერთმანეთისგან განსხვავებული ეფექტები აქვს. აცეტილ KoA-ს, იტაკონატს, სუქცინატს, ფუმარატსა და L-2-ჰიდროქსიგლუტარატს შეუძლია როგორც თანდაყოლილი იმუნიტეტის სისტემის, ისე შეძენილი იმუნიტეტის სისტემის პასუხის შეცვლა. ახალი ლიმფური ძარღვების წარმოქმნა და ღეროვანი უჯრედების პლურიპოტენტობის შენარჩუნება, შესაბამისად, აცეტილ KoA-სა და α-კეტოგლუტარატს უკავშირდება. სუქცინატი, ფუმარატი და L-2-ჰიდროქსიგლუტარატი სიმსივნის წარმოქმნის ხელშემწყობ სიმსივნურ მეტაბოლიტებს მიეკუთვნება. ამასთან, სუქცინატი სიცივის ზემოქმედებისას სითბოს წარმოქმნის რეგულირებაში სისტემურ სიგნალს ასრულებს.

როგორც ზემოთ აღვნიშნეთ, ვარბურგის ეფექტით სიმსივნური უჯრედები კრებსის ციკლისგან თავის არიდებისკენ არის მიდრეკილი. თუმცა ზოგი ტიპის სიმსივნეში ვხედავთ, რომ უჯრედები მიკროგარემოში ამ ციკლს აგრძელებს. ამის მიზეზია კრებსის მეტაბოლიტების გამოყენება ზრდისა და დაყოფისთვის საჭირო სასიგნალო გზების გასააქტიურებლად.

ბოლო კვლევებმა აჩვენა, რომ დიქლორაცეტატი მიტოქონდრიულ ოქსიდაციას ასტიმულირებს, ვარბურგის ეფექტს ამცირებს და სიმსივნის მეტაბოლიზმში ერევა. ეს მეტაბოლურ ონკოლოგიაში მკურნალობის პერსპექტიული განვითარებაა.

ფოსფორილირება

ფოსფორილირება ქიმიურ მოლეკულებზე ფოსფორის ჯგუფის დამატების რეაქციაა. ორგანიზმი ამ რეაქციას მოლეკულების გასააქტიურებლად ან დასათრგუნად იყენებს. ფოსფორილირებას, რომელიც ნორმალურ უჯრედულ მეტაბოლიზმში აქტიურად გამოიყენება, კიბოს მეტაბოლიზმშიც მნიშვნელოვანი როლი აქვს. საშვილოსნოს ყელის კიბოს უჯრედებში ჩატარებულმა in vitro ექსპერიმენტებმა აჩვენა, რომ ფოსფორილირებული გლუკოზა-6-ფოსფატდეჰიდროგენაზა (G6PD) პენტაზაფოსფატურ გზას აქტიურს ტოვებს და მაკრომოლეკულების სინთეზს აგრძელებს. ძუძუს კიბოში დადგინდა, რომ AMP-ით გააქტიურებული პროტეინკინაზა (AMPK) PFKFB4-ს ფოსფორილირებით ააქტიურებს და უჯრედს ოქსიდაციური სუნთქვის ნაცვლად გლიკოლიზისკენ მიმართავს.

ჰიპოქსია

სიმსივნური უჯრედები, გარემოში ჟანგბადის არსებობის მიუხედავად, გლუკოზას ანაერობულ გზაზე — რძემჟავა დუღილზე — მიმართავს. ზემოთ ამაზე უკვე ვისაუბრეთ ვარბურგის ეფექტის სახელით. თუმცა ჰიპოქსიურ პირობებში (როდესაც გარემოში ჟანგბადი ცოტაა) ზოგი ფერმენტი ამ ეფექტს აძლიერებს. ჰიპოქსიით ინდუცირებული ფაქტორი 1α (HIF-1α) სახელწოდების ტრანსკრიფციული ფაქტორის საშუალებით იმატებს ისეთი მოლეკულების სინთეზი, როგორიცაა გლუკოზის ტრანსპორტერი 1 (GLUT-1), პირუვატდეჰიდროგენაზის კინაზა 1 (PDK-1) და ლაქტატდეჰიდროგენაზა A (LDHA). GLUT-1 უჯრედში გლუკოზის შეყვანაში მონაწილეობს და ამგვარად უჯრედი გლუკოზაზე გაზრდილი მოთხოვნის დაკმაყოფილებას ცდილობს. მაშინ, როცა LDHA ფერმენტი გლუკოზას ლაქტატად გარდაქმნის, PDK-1 ფერმენტი პირუვატდეჰიდროგენაზის (PDH) ფერმენტს თრგუნავს. PDH ფერმენტი პირუვატს აცეტილ KoA-დ გარდაქმნის და კრებსის ციკლში მის ჩართვას უზრუნველყოფს. შედეგად, ჰიპოქსიისას გამოყოფილი HIF-1α-ის საშუალებით სიმსივნური უჯრედები ვარბურგის ეფექტს აძლიერებს.

მედიცინის ნობელის პრემია 2019მიენიჭა კვლევებს იმის შესახებ, თუ როგორ გრძნობს უჯრედი ჟანგბადის არსებობას და ჰიპოქსიას (ჟანგბადის ნაკლებობას) როგორ ეგუება. სიმსივნეებმაც სწრაფი ზრდისთვის ჰიპოქსიასთან ადაპტაციის უჯრედული მექანიზმები კარგად უნდა გამოიყენოს. სწორედ ამ აზრიდან გაჩნდა იდეა, რომ სიმსივნური უჯრედების ჰიპოქსიასთან ადაპტაციის მექანიზმებზე მიმართული პრეპარატები კიბოს მკურნალობაში შესაძლოა ეფექტიანი იყოს და ამ მიმართულებით პრეპარატების შექმნის კვლევები დაიწყო.

ახალმა, თავის კლასში პირველმა მცირე მოლეკულამ — ჰიპოქსიით ინდუცირებადი ფაქტორი 2 ალფას (HIF-2α) ინჰიბიტორმა, მეტასტაზური (4. სტადიის) ნათელუჯრედოვანი თირკმლის კიბოს მქონე პაციენტებში, რომლებსაც მანამდე მკურნალობის მრავალი ხაზი ჰქონდათ მიღებული, ცალკე გამოყენებისას მნიშვნელოვანი კიბოს საწინააღმდეგო აქტივობა აჩვენა. ამ HIF2A ინჰიბიტორის I / II ფაზის კვლევიდანმიღებული შედეგები გენიტოურინარული კიბოების სიმპოზიუმზე 2020წარადგინეს.

დასკვნა

კიბოს მეტაბოლიზმის კვლევაში ბოლო წლებში დიდი წინსვლა მოხდა. თუმცა ამ მექანიზმებსა და მათ უკან არსებულ გენეტიკურ მიზეზებს ჯერ კიდევ სჭირდება შემდგომი კვლევა. კიბოს მიერ მეტაბოლიზმის გადაპროგრამების შესახებ ახალმა აღმოჩენებმა შეიძლება გამოავლინოს მეტაბოლური სუსტი წერტილები, რომლებიც მომავალში მკურნალობის მეთოდებად გადაიქცევა. ერთად ვნახავთ, რას მოგვიტანს მეცნიერება მომავალში.