Xərçəng hüceyrəsinin heyrətamiz enerji metabolizmi

Xərçəng hüceyrələri davamlı bölünüb çoxala bilən anormal hüceyrələrdir. Sonsuz proliferasiya (bölünmə), transformasiya (dəyişmə) və miqrasiya (köçmə) qabiliyyətləri ilə xarakterizə olunan bu hüceyrələr həmin ehtiyaclarını qarşılamaq üçün qeyri-adi, fərqli metabolik yollarla özlərinə lazım olan enerjini əldə edir. Bir çox karsinogen siqnal yolunun əsas məqsədi 3 əsas metabolik yolu — qlükoza, lipid və amin turşusu metabolik yollarını idarə etməkdir.

Şəkil 1: Xərçəngin 10 əsas xüsusiyyətindənbiri də hüceyrə enerjisini öz xeyrinə yenidən təşkil etməsidir. Aşağıda xərçəngin 10 əsas xüsusiyyəti və hər birinə qarşı hazırlanmış xərçəng dərmanı növləri görünür:

Xərçəng metabolizmini anlamaq üçün 4 kritik anlayış

Warburg effekti

1931 Nobel Fiziologiya və ya Tibb Mükafatı laureatı alim Otto Heinrich Warburg tərəfindən ilk dəfə irəli sürülən Warburg effektişiş hüceyrələrinin normal hüceyrələr kimi qlikolizdən sonrakı limon turşusu dövranını və oksidativ fosforlaşmanı (aerob tənəffüsü) deyil, süd turşusu fermentasiyasını seçməsidir. Anaerob (oksigensiz) tənəffüs də adlanan bu vəziyyət enerji istehsalı üçün çox səmərəsiz olsa da, şiş hüceyrələrində hüceyrə çoxalmasını dəstəkləyən yan metabolitlərin istehsalı və yüksək aktivlikdə hüceyrəni zədələyə bilən sərbəst oksigen radikallarının istehsalının qarşısını almaq kimi faydalara malikdir.

Şəkil 2: Xərçəng hüceyrələri qlükozanı intensiv olaraq pentoz-fosfat yolunda və süd turşusu fermentasiyasında istifadə edir. Yəni qlükozanı sadə şəkildə emal edərək çox oksigenə ehtiyac duymadan az miqdarda ATP (enerji) istehsal edir. Xərçəng hüceyrələri qlükozanı aşağıda danışılacaq Krebs dövranına daxil etməməyə meyillidir. Bunun əvəzində qandan daha çox qlükoza çəkmək qabiliyyətinə malikdir. Xərçəng hüceyrələrinin qlükozanı pentoz-fosfat yoluna yönəltməsinin səbəblərindən biri bu yolla purin və pirimidin nuklein turşularının sintezi üçün lazım olan riboza şəkərini istehsal etməkdir. Nuklein turşusu sintezi davamlı bölünən bu xərçəng hüceyrələri üçün əvəzolunmazdır. Başqa yol olan süd turşusu fermentasiyası isə fərqli funksiyaya malikdir. Xərçəng hüceyrələri bu yolla istehsal etdikləri süd turşusunu hüceyrədaxili aralığa buraxaraq ətrafdakı normal hüceyrələri zədələyir və beləliklə invaziya (ətraf toxumanı işğal) və metastaz (uzaqdakı toxumanı işğal) kimi funksiyalar qazanır. Həmçinin bu hüceyrələr amin turşularını Krebs dövranında asetik KoA-ya çevirir, asetil KoA-nı isə hüceyrə böyüməsi və bölünməsi üçün lazım olan yağ turşusu sintezində istifadə edir.

Yeni tədqiqatlar şiş hüceyrələrinin bu effekti 6-fosfofrukto-2-kinaza / fruktoza-2,6-bifosfataza 4 (PFKFB4) fermentinin qlikolizi aktivləşdirməsi, steroid reseptoru koaktivatoru-3 (SRC-3)-ün transkripsiya aktivliyini artırması və qlükozanı pentoz-fosfat yoluna yönəltməsi ilə həyata keçirdiyini ortaya çıxardı. Bu, şiş hüceyrələrinin niyə aktiv mitoxondri metabolizmi göstərmədiyini izah edir. Şiş hüceyrələrinin yüksək qlükoza istehlakı bu metabolik yolu müalicə baxımından ümidverici klinik hədəfə çevirir.

Xərçəng hüceyrələrinin birdən çox metabolik siqnal yolu var və buna qlükozanı yenidən aerob tənəffüsə yönəldərək mikromühitdə oksidativ fosforlaşmaya davam etmək də daxildir. Xərçəng hüceyrələrinin metabolik yolda etdiyi tənzimləyici dəyişikliklər Warburg effektindən də kənara çıxır. Klinik müdaxilələrdə istifadə olunan maddələri daha yaxşı anlamaq üçün şiş metabolizmini araşdırmaq zəruridir.

Krebs dövranı

1953 Nobel Fiziologiya və ya Tibb Mükafatı laureatı alim Hans Krebs tərəfindən kəşf edilmiş Krebs dövranı, başqa adı ilə TCA sikli, hüceyrələrimizin qlikolizin son məhsulu piruvatı mitoxondri daxilində NADH və FADH2 yaratmaq üçün dövrandan keçirməsidir. Əlbəttə, hüceyrələrimiz bu yolda yalnız qlükozadan istifadə etmir. Yağ və amin turşularını da parçalayaraq dövranın fərqli mərhələlərindən daxil edir. İstehsal edilən bu NADH və FADH2 molekulları sonra elektron nəqli zəncirindən keçirilərək ATP molekulları istehsal olunur və buna oksidativ fosforlaşma deyirik.

İlk baxışda məqsədi yalnız ATP istehsalı kimi görünən bu dövranın hüceyrə metabolizmində çoxlu fərqli rolu var. Sitoxrom C buraxılması ilə hüceyrə ölümünü təşviq etmək, mitoxondrial DNA buraxılması ilə aktiv immun cavab yaratmaq, sərbəst oksigen radikalları istehsal edərək transkripsiya amillərini aktivləşdirmək və Krebs dövranındakı ara metabolitlərlə hüceyrə siqnal yollarını idarə etmək bu dövranın digər vəzifələridir. Belə olduqda Krebs dövranını yalnız enerji istehsalı ilə anmaq mümkün deyil.

Şəkil 3: Krebs dövranı metabolitləri fiziologiya və patologiyada çox mühüm və bir-birindən fərqli təsirlərə malikdir. Asetil KoA, itakonat, suksinat, fumarat və L-2-hidroksiqlutarat həm təbii immun sisteminin, həm də qazanılmış immun sisteminin cavabını dəyişə bilər. Yeni limfa damarlarının yaranması və kök hüceyrə pluripotentliyinin davam etdirilməsi kimi funksiyalar isə müvafiq olaraq asetil KoA və α-ketoqlutarat ilə əlaqəlidir. Suksinat, fumarat və L-2-hidroksiqlutarat şiş yaranmasını dəstəkləyən şiş metabolitləri arasındadır. Bundan əlavə, suksinat soyuğa məruzqalma zamanı istilik istehsalını tənzimləməkdə sistemik siqnal rolunu oynayır.

Yuxarıda qeyd etdiyimiz kimi, Warburg effekti ilə şiş hüceyrələri Krebs dövranından yayınmağa meyillidir. Lakin bəzi şiş növlərində hüceyrələrin mikromühitdə bu dövrana davam etdiyini görürük. Bunun səbəbi Krebs metabolitlərini bölünmə və böyümə üçün zəruri siqnal yollarını aktivləşdirməkdə istifadə etmələridir.

Son tədqiqatlar dixlorasetatın mitoxondrial oksidləşməni stimullaşdırıb Warburg effektini azaltdığını və şiş metabolizminə müdaxilə etdiyini göstərmişdir. Bu, metabolik onkologiyada müalicə baxımından ümidverici irəliləyişdir.

Fosforlaşma

Fosforlaşma kimyəvi molekullara fosfor qrupu əlavə edilməsi kimi tanınan reaksiyadır. Orqanizm bu reaksiyadan molekulları aktivləşdirmək və ya susdurmaq üçün istifadə edir. Normal hüceyrə metabolizmində fəal istifadə edilən fosforlaşma xərçəng metabolizmində də mühüm rol oynayır. Uşaqlıq boynu xərçəngi hüceyrələrində aparılan in vitro təcrübələr fosforlaşmış qlükoza-6-fosfat dehidrogenazanın (G6PD) pentoz-fosfat yolunu aktiv saxladığını və makromolekulların sintezini davam etdirdiyini göstərmişdir. Süd vəzi xərçəngində AMP ilə aktivləşən protein kinazanın (AMPK) PFKFB4-ü fosforlaşdıraraq aktiv etdiyi və hüceyrəni oksidativ tənəffüs əvəzinə qlikolizə yönəltdiyi görülmüşdür.

Hipoksiya

Şiş hüceyrələri mühitdə oksigenin olub-olmamasına baxmadan qlükozanı anaerob yol olan süd turşusu fermentasiyasına yönəldir. Warburg effekti adı altında bunu artıq yuxarıda qeyd etmişdik. Lakin hipoksik (mühitdə oksigenin az olduğu) şəraitdə bəzi fermentlər bu effekti artırır. Hipoksiya ilə induksiya olunan amil 1α (HIF-1α) kimi tanınan transkripsiya amili ilə qlükoza daşıyıcısı 1 (GLUT-1), piruvat dehidrogenaza kinaza 1 (PDK-1) və laktat dehidrogenaza A (LDHA) kimi molekulların sintezi artır. GLUT-1 hüceyrəyə qlükozanın daxil olmasında iştirak edir və hüceyrə bununla artan qlükoza ehtiyacını qarşılamağa çalışır. LDHA fermenti qlükozanı laktata çevirərkən PDK-1 fermenti piruvat dehidrogenaza (PDH) fermentini inhibə edir. PDH piruvatı asetil KoA-ya çevirib Krebs dövranına qatılmasını təmin edən fermentdir. Nəticədə hipoksiyada buraxılan bu HIF-1α ilə şiş hüceyrələri Warburg effektini gücləndirir.

2019 Nobel Tibb Mükafatıhüceyrələrin oksigenin mövcudluğunu necə hiss etdiyi və hipoksiyaya (oksigen azlığına) necə uyğunlaşdığına dair tədqiqatlara verilmişdi. Şişlər də sürətlə böyümək üçün hipoksiyaya uyğunlaşan hüceyrə mexanizmlərindən yaxşı istifadə etməlidir. Məhz bu fikirlə şiş hüceyrələrinin hipoksiyaya uyğunlaşma mexanizmlərini hədəfləyən dərmanların xərçəng müalicəsində effektiv ola biləcəyi düşüncəsi yarandı və bu barədə dərman hazırlanması tədqiqatları başladı.

Öz sinfində ilk olan yeni kiçik molekul, hipoksiya ilə induksiya edilə bilən amil 2 alfa (HIF-2α) inhibitoru, metastatik (4-cü mərhələ) şəffaf hüceyrəli böyrək xərçəngi olan və əvvəllər çoxsaylı xətt müalicəsi almış xəstələrdə tək agent kimi əhəmiyyətli xərçəngəleyhinə aktivlik göstərdi. Bu HIF2A inhibitorunun I / II faza tədqiqatındanəldə edilən nəticələr 2020 Genitourinar Xərçənglər Simpoziumundatəqdim edildi.

Nəticə

Xərçəng metabolizmi tədqiqatları ötən illərdə böyük irəliləyişlər yaşadı. Lakin bu mexanizmlər və onların arxasındakı genetik səbəblər hələ əlavə tədqiqat tələb edir. Xərçəngin metabolizmi yenidən proqramlaşdırması barədə yeni kəşflər gələcəkdə müalicə üsullarına çevriləcək metabolik zəiflikləri aydınlaşdıra bilər. Hamımız birlikdə elmin gələcəkdə nələr gətirəcəyini görəcəyik.