متابولیسم شگفت‌انگیز انرژی در سلول سرطانی

سلول‌های سرطانی سلول‌های غیرطبیعی‌اند که می‌توانند پیوسته تقسیم و تکثیر شوند. این سلول‌ها با توانایی تکثیر نامحدود (تقسیم)، دگرگونی و مهاجرت شناخته می‌شوند و برای تأمین این نیازها، انرژی لازم را از مسیرهای متابولیکی متفاوت و غیرمعمول به دست می‌آورند. هدف اصلی بسیاری از مسیرهای پیام‌رسانی سرطان‌زا، کنترل 3 مسیر اصلی متابولیسم، یعنی گلوکز، چربی و اسیدهای آمینه است.

شکل 1: از 10 ویژگی بنیادی سرطان، یکی عبارت است از بازتنظیم انرژی سلولی به نفع خود. در زیر، 10 ویژگی بنیادی سرطان و انواع داروی ضدسرطانِ توسعه‌یافته در برابر هر یک دیده می‌شود:

4 مفهوم کلیدی برای درک متابولیسم سرطان

اثر واربورگ

پدیده‌ای که نخستین بار دانشمند برندهٔ نوبل فیزیولوژی یا پزشکی 1931، Otto Heinrich Warburg، مطرح کرد، یعنی اثر واربورگ، انتخاب تخمیر اسیدلاکتیک از سوی سلول تومور به‌جای چرخهٔ اسیدسیتریک و فسفریلاسیون اکسیداتیو (تنفس هوازی) پس از گلیکولیز، مانند سلول طبیعی، است. این وضعیت که تنفس بی‌هوازی (بدون اکسیژن) نیز نامیده می‌شود، گرچه در تولید انرژی بسیار ناکارآمدتر است، برای سلول‌های تومور فوایدی مانند ساخت متابولیت‌های جانبیِ پشتیبان تکثیر سلولی و جلوگیری از تولید رادیکال‌های آزاد اکسیژن دارد که در فعالیت بالا می‌توانند به سلول آسیب بزنند.

شکل 2: سلول‌های سرطانی گلوکز را به‌مقدار زیاد در مسیر پنتوزفسفات و تخمیر اسیدلاکتیک مصرف می‌کنند. یعنی با پردازش سادهٔ گلوکز، بدون نیاز به اکسیژن زیاد، مقدار اندکی ATP (انرژی) تولید می‌کنند. سلول‌های سرطانی تمایل دارند گلوکز را وارد چرخهٔ کربس، که در ادامه توضیح داده می‌شود، نکنند؛ درعین‌حال توانایی برداشت گلوکز بیشتر از خون را دارند. یکی از دلایل هدایت گلوکز به مسیر پنتوزفسفات، تولید قند ریبوزِ لازم برای ساخت اسیدهای نوکلئیک پورین و پیریمیدین در این مسیر است. ساخت اسید نوکلئیک برای این سلول‌های دائماً در حال تقسیم ضروری است. مسیر دیگر، تخمیر اسیدلاکتیک، کارکرد متفاوتی دارد. سلول‌های سرطانی اسیدلاکتیک تولیدشده از این مسیر را در فضای درون‌سلولی آزاد می‌کنند و به سلول‌های طبیعی پیرامون آسیب می‌زنند و از این راه، توانایی‌هایی مانند تهاجم (اشغال بافت اطراف) و متاستاز (اشغال بافت دوردست) به دست می‌آورند. همچنین این سلول‌ها اسیدهای آمینه را در چرخهٔ کربس به استیک کوآنزیم A تبدیل می‌کنند و استیل کوآنزیم A را در ساخت اسید چربِ لازم برای رشد و تقسیم سلولی به کار می‌برند.

پژوهش‌های تازه نشان داده‌اند سلول‌های تومور این اثر را از طریق آنزیم 6-فسفوفروکتو-2-کیناز / فروکتوز-2,6-بیس‌فسفاتاز 4 (PFKFB4)، با فعال‌کردن گلیکولیز، افزایش فعالیت رونویسیِ هم‌فعال‌کنندهٔ گیرندهٔ استروئیدی-3 (SRC-3) و هدایت گلوکز به مسیر پنتوزفسفات ایجاد می‌کنند. این توضیح می‌دهد چرا این سلول‌های تومور متابولیسم فعال میتوکندری نشان نمی‌دهند. مصرف بالای گلوکز در سلول‌های تومور، این مسیر متابولیکی را به هدف بالینی امیدبخشی برای درمان تبدیل می‌کند.

سلول‌های سرطانی مسیرهای پیام‌رسانی متابولیکی متعددی دارند که شامل بازگرداندن گلوکز به تنفس هوازی و ادامهٔ فسفریلاسیون اکسیداتیو در ریزمحیط نیز هست. تغییرات تنظیمی سلول‌های سرطانی در مسیرهای متابولیکی فراتر از اثر واربورگ است. برای درک بهتر مواد مورد استفاده در مداخلات بالینی، بررسی متابولیسم تومور ضروری است.

چرخهٔ کربس

چرخهٔ کربس که دانشمند برندهٔ نوبل فیزیولوژی یا پزشکی 1953، Hans Krebs، آن را کشف کرد، چرخهٔ TCA نیز نام دارد؛ در این مسیر، سلول‌های ما پیرووات، محصول نهایی گلیکولیز، را در میتوکندری وارد چرخه می‌کنند تا NADH و FADH2 تولید شود. البته سلول‌ها در این مسیر فقط از گلوکز استفاده نمی‌کنند؛ چربی‌ها و اسیدهای آمینه را نیز تجزیه و از مراحل مختلف وارد چرخه می‌کنند. سپس مولکول‌های NADH و FADH2 تولیدشده از زنجیرهٔ انتقال الکترون می‌گذرند و مولکول‌های ATP ساخته می‌شوند؛ فرایندی که فسفریلاسیون اکسیداتیو می‌نامیم.

این چرخه که در نگاه نخست هدفش تنها تولید ATP به نظر می‌رسد، نقش‌های فراوان دیگری در متابولیسم سلول دارد. تحریک مرگ سلولی با آزادسازی سیتوکروم C، ایجاد پاسخ ایمنی فعال با آزادسازی DNA میتوکندری، فعال‌کردن عوامل رونویسی با تولید رادیکال‌های آزاد اکسیژن و کنترل مسیرهای پیام‌رسانی سلول با متابولیت‌های میانی چرخهٔ کربس، از دیگر وظایف آن هستند. بنابراین نمی‌توان چرخهٔ کربس را تنها با تولید انرژی شناخت.

شکل 3: متابولیت‌های چرخهٔ کربس در فیزیولوژی و پاتولوژی اثرات بسیار مهم و متفاوتی دارند. استیل کوآنزیم A، ایتاکونات، سوکسینات، فومارات و L-2-هیدروکسی‌گلوتارات می‌توانند پاسخ دستگاه ایمنی ذاتی و نیز دستگاه ایمنی اکتسابی را تغییر دهند. کارکردهایی مانند ایجاد رگ‌های لنفی جدید و حفظ پرتوانی سلول‌های بنیادی به‌ترتیب با استیل کوآنزیم A و α-کتوگلوتارات ارتباط دارند. سوکسینات، فومارات و L-2-هیدروکسی‌گلوتارات از متابولیت‌های توموریِ پشتیبان ایجاد تومورند. همچنین سوکسینات به‌عنوان پیام سیستمیک در تنظیم تولید گرما هنگام مواجهه با سرما عمل می‌کند.

همان‌گونه که گفته شد، با اثر واربورگ سلول‌های تومور تمایل دارند از چرخهٔ کربس دوری کنند. اما در برخی انواع تومور، می‌بینیم سلول‌ها در ریزمحیط این چرخه را ادامه می‌دهند؛ زیرا از متابولیت‌های کربس برای فعال‌کردن مسیرهای پیام‌رسانیِ لازم برای تقسیم و رشد استفاده می‌کنند.

پژوهش‌های تازه نشان داده‌اند دی‌کلرواستات با تحریک اکسیداسیون میتوکندری، اثر واربورگ را کاهش می‌دهد و در متابولیسم تومور مداخله می‌کند. این پیشرفتی امیدبخش برای درمان در انکولوژی متابولیک است.

فسفریلاسیون

فسفریلاسیون واکنشی است که در آن گروه فسفر به مولکول‌های شیمیایی افزوده می‌شود. جاندار از این واکنش برای فعال یا خاموش‌کردن مولکول‌ها استفاده می‌کند. فسفریلاسیون که در متابولیسم طبیعی سلول فعالانه به کار می‌رود، در متابولیسم سرطان نیز نقش مهمی دارد. آزمایش‌های in vitro روی سلول‌های سرطان دهانهٔ رحم نشان داده‌اند گلوکز-6-فسفات دهیدروژناز (G6PD) فسفریله، مسیر پنتازفسفات را فعال نگه می‌دارد و ساخت درشت‌مولکول‌ها را ادامه می‌دهد. در سرطان پستان دیده شده است پروتئین‌کیناز فعال‌شونده با AMP (AMPK)، با فسفریله‌کردن PFKFB4 آن را فعال و سلول را به‌جای تنفس اکسیداتیو به گلیکولیز هدایت می‌کند.

هیپوکسی

سلول‌های تومور، مستقل از وجود اکسیژن در محیط، گلوکز را به مسیر بی‌هوازی تخمیر اسیدلاکتیک هدایت می‌کنند؛ همان پدیده‌ای که بالاتر با نام اثر واربورگ توضیح دادیم. اما در شرایط هیپوکسیک (کمبود اکسیژن در محیط)، برخی آنزیم‌ها این اثر را افزایش می‌دهند. عامل القاشونده با هیپوکسی 1α (HIF-1α) یک عامل رونویسی است که با آن، ساخت مولکول‌هایی مانند ناقل گلوکز 1 (GLUT-1)، پیرووات‌دهیدروژناز کیناز 1 (PDK-1) و لاکتات‌دهیدروژناز A (LDHA) افزایش می‌یابد. GLUT-1 در ورود گلوکز به سلول نقش دارد و سلول به این ترتیب می‌کوشد نیاز بیشتر خود به گلوکز را برآورده کند. آنزیم LDHA گلوکز را به لاکتات تبدیل می‌کند، درحالی‌که PDK-1 آنزیم پیرووات‌دهیدروژناز (PDH) را مهار می‌کند. PDH پیرووات را به استیل کوآنزیم A تبدیل می‌کند تا وارد چرخهٔ کربس شود. در نتیجه، سلول‌های تومور با HIF-1α آزادشده در هیپوکسی، اثر واربورگ را تقویت می‌کنند.

جایزهٔ نوبل پزشکی 2019 به پژوهش‌هایی دربارهٔ چگونگی احساس وجود اکسیژن توسط سلول‌ها و سازگاری آن‌ها با هیپوکسی (کمبود اکسیژن) داده شد. تومورها نیز برای رشد سریع باید به‌خوبی از سازوکارهای سلولیِ سازگاری با هیپوکسی استفاده کنند. بر این اساس، این ایده شکل گرفت که داروهای هدف‌گیرندهٔ سازوکار سازگاری سلول تومور با هیپوکسی می‌توانند در درمان سرطان مؤثر باشند و پژوهش‌های توسعهٔ دارو در این زمینه آغاز شد.

یک مولکول کوچک جدید و نخستین در ردهٔ خود، یعنی مهارکنندهٔ عامل القاشونده با هیپوکسی 2 آلفا (HIF-2α), در نوع متاستاتیک (مرحلهٔ 4) سرطان کلیهٔ سلول روشن در بیمارانی که پیش‌تر چندین خط درمان دریافت کرده بودند، به‌صورت تک‌دارو فعالیت ضدسرطانی معنی‌داری نشان داد. نتایج این مهارکنندهٔ HIF2A از پژوهش فاز I / II به دست آمد و در سمپوزیوم سرطان‌های ادراری‌تناسلی 2020 ارائه شد.

نتیجه‌گیری

پژوهش‌های متابولیسم سرطان در سال‌های گذشته پیشرفت بزرگی داشته‌اند، اما این سازوکارها و دلایل ژنتیکیِ زیربنای آن‌ها همچنان به بررسی بیشتر نیاز دارند. کشف‌های تازه دربارهٔ بازبرنامه‌ریزی متابولیسم در سرطان ممکن است ضعف‌های متابولیکی را روشن کنند که در آینده به روش‌های درمانی تبدیل شوند. با هم خواهیم دید علم در آینده چه به همراه می‌آورد.