الموافقة في إنجلترا على أول علاج يستخدم CRISPR لمرض الخلايا المنجلية والثلاسيميا
في هذا المقال
شهدت المملكة المتحدة تطورًا مثيرًا للاهتمام في الطب: فقر الدم المنجلي و بيتا ثلاسيميا لعلاج اضطرابات الدم الوراثية مثل هذين المرضين، جرت الموافقة لأول مرة في العالم على علاج لتحرير الجينات يستخدم CRISPR.
تمثل هذه الموافقة محطة طبية مهمة بإتاحة استخدام تقنية CRISPR للأشخاص الأكبر من 12 عامًا. وتستطيع هذه التقنية قص المادة الوراثية وتعديلها بدقة، وقد استحقت جائزة نوبل بفضل هذه الخاصية. وخلال العلاج، تُعدل الخلايا الجذعية المأخوذة من المرضى بصورة خاصة في المختبر باستخدام CRISPR، ثم تُعاد هذه الخلايا إلى المريض. وقد أُظهر بهذه الطريقة تخلص المرضى من الآثار السلبية لاضطرابات الدم الوراثية، مثل مرض الخلايا المنجلية وبيتا ثلاسيميا، مدة لا تقل عن 12 شهرًا.
تقنية CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats، التكرارات العنقودية المتناظرة القصيرة منتظمة التباعد) نظام تطور في الأصل من آليات دفاع البكتيريا ضد الفيروسات، أي العاثيات. وعند إصابة البكتيريا بالفيروسات، تتعرف على DNA الفيروس وتقطعه باستخدام نظام CRISPR-Cas9. وبذلك، إذا هاجمها الفيروس نفسه مرة أخرى مستقبلًا، تستطيع البكتيريا التعرف سريعًا على DNA الخاص به وتدميره. وقد استُخدمت آلية الدفاع الطبيعية هذه نموذجًا لتطوير أدوات تحرير الجينات الحديثة. أي إن نظام CRISPR-Cas9 مشتق من آلية دفاع طورتها البكتيريا ضد الفيروسات.
وافقت وكالة تنظيم الأدوية ومنتجات الرعاية الصحية في المملكة المتحدة (MHRA) على استخدام دواء Casgevy، الذي يستعمل أداة تحرير الجينات المسماة CRISPR، في 15 نوفمبر 2023. وكانت تقنية تحرير الجينات CRISPR، قد أفضت إلى الفوز بجائزة نوبل في 2020.
ما بيتا ثلاسيميا؟
بيتا ثلاسيميا نوع يؤدي، عبر طفرات في الوحدة الفرعية بيتا غلوبين، إلى انخفاض الهيموغلوبين الطبيعي وكريات الدم الحمراء في الدم، مما يؤدي إلى عدم إيصال أكسجين كافٍ إلى الجسم، وهو مرض دم وراثيبصفته كذلك.
بيتا ثلاسيميا أحد أسباب فقر الدم الذي نسميه طبيًا «الأنيميا». وقد تؤدي المستويات المنخفضة من كريات الدم الحمراء إلى مجموعة من المشكلات الصحية، مثل الدوار والوهن والتعب وتشوهات العظام ومضاعفات أشد خطورة.
بيتا ثلاسيميا مرض دم قابل للوقاية ينتقل وراثيًا من الوالدين إلى الأطفال. وهو مشكلة مهمة للصحة العامة في بلدان البحر المتوسط، ومنها تركيا. ورغم إمكانية منعه بكشف الحاملين والاستشارة الوراثية والتشخيص قبل الولادة، يولد في العالم سنويًا ما لا يقل عن 365.000 مصاب بالثلاسيميا ويتلقون العلاج. وفي تركيا نحو 1.300.000 حامل للثلاسيميا وحوالي 4.500 مصاب بها.
بيتا ثلاسيميا مرض شديد يقصر العمر بصورة واضحة ويؤثر بشدة سلبًا في جودة الحياة إذا لم يستمر العلاج على نحو صحيح. وعلاجه صعب وتكلفته مرتفعة جدًا. وتبلغ تكلفة العلاج السنوية لمريض الثلاسيميا نحو 10 آلاف دولار. ولذلك فإن منع ولادة أفراد مصابين بالمرض مهم جدًا، وتدعم الدولة أيضًا اتخاذ التدابير الوقائية اللازمة.
تتطلب بيتا ثلاسيميا المعتمدة على نقل الدم، وهي أشد أشكال المرض، عادة نقل كريات الدم الحمراء طوال الحياة بوصفه العلاج القياسي. وقد ترتبط عمليات النقل المنتظمة هذه في حد ذاتها بمضاعفات صحية عديدة، منها مشكلات القلب والكبد وأعضاء أخرى بسبب تراكم الحديد المفرط في الجسم.
موضوع ذو صلة: أول علاج جيني قائم على الخلايا لبيتا ثلاسيميا يحصل على موافقة FDA في أغسطس 2022
ما فقر الدم المنجلي؟
فقر الدم المنجلي، والأدق طبيًا «مرض الخلايا المنجلية»، مرض دم وراثي ينجم عن طفرات في جين بيتا غلوبين. وتؤدي هذه الطفرات إلى إنتاج هيموغلوبين غير طبيعي، يتسبب في تصلب كريات الدم الحمراء واتخاذها شكلًا غير طبيعي، أي منجليًا، وانسداد الأوعية الدموية بها. ويعاني المرضى آلامًا حادة ومتلازمات صدر حادة وتلف الأعضاء. وتقصر كل هذه الحالات أعمار المرضى.
عملية الموافقة على Casgevy
وُجد في التجارب السريرية أن Casgevy أعاد إنتاج الهيموغلوبين السليم لدى معظم المشاركين، فخفف أعراض المرض. ولم تُكتشف أيضًا مخاوف خطيرة تتعلق بالسلامة أثناء العلاج، وتُراقب سلامة الدواء عن كثب. ويُعطى الدواء بتعديل الخلايا الجذعية المأخوذة من نخاع عظم المريض وراثيًا في المختبر، ثم حقنها مجددًا في جسمه.
هذا العلاج، Vertex Pharmaceuticals و CRISPR Therapeutics طورتاه، وهو دواء لتحرير الجينات سُوق تحت العلامة التجارية Casgevy.
ما آلية عمله؟
يزيد هذا العلاج الذي يُعطى مرة واحدة إنتاج مستويات مرتفعة من الهيموغلوبين الجنيني (HbF)، عبر تعديل موضع الجين BCL11A في الخلايا الجذعية المأخوذة من نخاع عظم المريض باستخدام تقنية CRISPR. ويؤدي الهيموغلوبين الجنيني دورًا في حمل الأكسجين بدلًا من هيموغلوبين البالغين غير الطبيعي (HbA) لدى مرضى الخلايا المنجلية وبيتا ثلاسيميا. وبهذه الطريقة، يمكن تقليل شدة المرض وتحقيق آثار إيجابية على الأعراض.
لماذا اختير جين BCL11A؟
وُصف جين BCL11A بأنه جين يثبط تعبير غاما (γ) غلوبين وإنتاج الهيموغلوبين الجنيني (HbF) في كريات الدم الحمراء لدى البالغين. وتُطور استراتيجيات علاجية لتقليل شدة مرض الخلايا المنجلية (OHH) وبيتا ثلاسيميا (β-ثلاسيميا) بزيادة إنتاج HbF. ويزيد تثبيط BCL11A مستويات HbF، خصوصًا في OHH، ويقلل تشوه شكل الهيموغلوبين الذي يسبب اتخاذ الخلايا الشكل المنجلي؛ ولذلك يُعد أفضل نهج للعلاج الجيني لـ OHH.
يُنظر إلى خفض تنظيم BCL11A، أي تقليل نشاطه، بوصفه استراتيجية علاجية واعدة لتحفيز HbF، وتُطبق هذه الطريقة على مرضى OHH وβ-ثلاسيميا. وقد تؤثر الاختلافات في مستويات الهيموغلوبين الجنيني HbF المستمرة في سن البلوغ في شدة متلازمات OHH وβ-ثلاسيميا. ووُصف BCL11A بأنه منظم حاسم لتثبيط HbF، وقد قدمت المتغيرات الممرضة لهذا الجين أفكارًا حول زيادة إنتاج HbF، وبالتالي تخفيف شدة المرض.
حل ذكي بدلًا من إصلاح الجين المتضرر
تُستخدم تقنية CRISPR عادة لتعديل البنية الوراثية مباشرة، لكن في بعض الحالات، مثل فقر الدم المنجلي وبيتا ثلاسيميا، تُطبق استراتيجية مختلفة بدلًا من إصلاح الجين المتضرر. وتتمثل المشكلة في هذه الأمراض في تصنيع هيموغلوبين معيب نتيجة إنتاج بروتين بيتا غلوبين غير طبيعي أو ناقص. أما تقنية CRISPR فتستهدف جين BCL11A لتشجيع إنتاج مستويات مرتفعة من الهيموغلوبين الجنيني (HbF) بدلًا من بيتا غلوبين.
يمثل هذا النهج مثالًا على «حيلة» أو استراتيجية غير مباشرة، لا تصلح البروتينات المتضررة أو الناقصة مباشرة، بل تحاول العلاج بطرق أخرى. ومع ذلك، لا يمكن دائمًا العثور على حلول ذكية كهذه لجميع الأمراض الوراثية. وخصوصًا في الأمراض المعقدة، مثل السرطان، قد تكون التغيرات الوراثية شديدة التنوع، وقد لا يؤدي البحث عن سبل بديلة بدلًا من استهداف المشكلة الأساسية إلى النتيجة المطلوبة دائمًا. وغالبًا يتطلب علاج السرطان أساليب متعددة الجوانب تستهدف أهدافًا جينية وجزيئية مختلفة عديدة. لكن تطور تقنية CRISPR ومزيدًا من البحث يحملان إمكانية تطوير طرق علاجية جديدة لأمراض وراثية عديدة.
نتائج الدراسة السريرية
تستند الموافقة على Casgevy إلى نتائج دراسة شملت 45 مريضًا بمرض الخلايا المنجلية وأُجريت على 29 من هؤلاء المرضى. كان جميع هؤلاء المرضى تقريبًا خالين من أزمات الألم الشديدة بعد العلاج بمدة لا تقل عن 12 شهرًا.
في تجربة بيتا ثلاسيميا، بقي من أصل 54 مريضًا عدد 42 في التجربة السريرية مدة كافية لإجراء التحليل المرحلي للفعالية الرئيسية. ولم يحتج 39 من هؤلاء المرضى المؤهلين إلى نقل كريات الدم الحمراء بعد العلاج بمدة لا تقل عن 12 شهرًا. وأظهر المرضى الثلاثة الباقون انخفاضًا في الحاجة إلى نقل الدم بأكثر من %70.
شملت الآثار الجانبية المبلغ عنها في التجارب الغثيان والتعب والحمى وارتفاع خطر العدوى. وتشبه هذه المشكلات تلك المرتبطة بإجراءات زرع الخلايا الجذعية الذاتية الأخرى. ولم تُبلغ الدراسات عن آثار جانبية خطيرة.
قرار MHRA بشأن Casgevy هو ترخيص تسويق مؤقت لمدة عام، يمكن تجديده سنويًا بشرط استمرار دعم بيانات العالم الحقيقي ودراسات ما بعد التسويق لاستخدام العلاج.
تُظهر هذه الموافقة إمكانات تقنية تحرير الجينات في العلاجات الطبية، وقد تفتح الأبواب لاستخدام هذه العلاجات على نطاق أوسع مستقبلًا.
المصادر
2. Asmamaw M, Zawdie B. Mechanism and Applications of CRISPR/Cas-9-Mediated Genome Editing. Biologics. 2021 Aug 21;15:353-361. doi: 10.2147/BTT.S326422. PMID: 34456559; PMCID: PMC8388126.
3. Erica B. Esrick, Maureen Achebe, Myriam Armant, et al. Validation of BCL11A As Therapeutic Target in Sickle Cell Disease: Results from the Adult Cohort of a Pilot/Feasibility Gene Therapy Trial Inducing Sustained Expression of Fetal Hemoglobin Using Post-Transcriptional Gene Silencing. Blood 2019; 134 (Supplement_2): LBA–5. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2019-132745
هل كان هذا المقال مفيدًا لك؟
تساعدنا ملاحظاتك على تحسين المحتوى.
تعليقات القراء
شارك تعليقك
لا يُنشر اسمك وتعليقك إلا بعد موافقة المسؤول. لا يُعرض بريدك الإلكتروني للزوار مطلقًا.
كن أول من يعلّق.