ბრიტანეთში ნამგლისებრუჯრედოვანი დაავადებისა და თალასემიისთვის CRISPR-ის გამოყენებით პირველი მკურნალობა დამტკიცდა
ამ სტატიაში
სამედიცინო თვალსაზრისით მნიშვნელოვანი და იმედისმომცემი მოვლენა გაერთიანებულ სამეფოში მოხდა: ნამგლისებრუჯრედოვანი ანემიისა და ბეტა-თალასემიის მსგავსი გენეტიკური სისხლის დაავადებების სამკურნალოდ მსოფლიოში პირველად დამტკიცდა გენების რედაქტირების თერაპია, რომელიც CRISPR-ს იყენებს.
ეს დამტკიცება სამედიცინო მიღწევაა: CRISPR ტექნოლოგიის გამოყენება 12 წელზე უფროსი პირებისთვის შესაძლებელი გახდა. ტექნოლოგიას გენეტიკური მასალის ზუსტად გაჭრისა და რედაქტირების უნარი აქვს და სწორედ ამ შესაძლებლობისთვის ნობელის პრემიით აღინიშნა. მკურნალობისას პაციენტებისგან აღებულ ღეროვან უჯრედებს ლაბორატორიაში CRISPR-ის მეშვეობით სპეციალურად არედაქტირებენ და შემდეგ პაციენტს უბრუნებენ. ნაჩვენებია, რომ ამ გზით პაციენტები ნამგლისებრუჯრედოვანი დაავადებისა და ბეტა-თალასემიის მსგავსი გენეტიკური სისხლის დაავადებების უარყოფითი შედეგებისგან სულ მცირე 12 თვის განმავლობაში თავისუფლდებიან.
CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) ტექნოლოგია სინამდვილეში ბაქტერიების ვირუსებისგან, ანუ ბაქტერიოფაგებისგან, თავდაცვის მექანიზმებიდან განვითარებული სისტემაა. ვირუსით ინფიცირებისას ბაქტერიები CRISPR-Cas9 სისტემის მეშვეობით ვირუსის დნმ-ს ცნობენ და ჭრიან. ამის წყალობით, თუ მომავალში იგივე ვირუსი კვლავ შეუტევს, ბაქტერია მის დნმ-ს სწრაფად ამოიცნობს და გაანადგურებს. ეს ბუნებრივი თავდაცვის მექანიზმი გენების რედაქტირების თანამედროვე ინსტრუმენტების შესაქმნელად მოდელად გამოიყენეს. ამგვარად, CRISPR-Cas9 სისტემა ბაქტერიების მიერ ვირუსების წინააღმდეგ ჩამოყალიბებული თავდაცვის მექანიზმიდან მომდინარეობს.
გაერთიანებული სამეფოს მედიკამენტებისა და ჯანმრთელობის პროდუქტების მარეგულირებელმა სააგენტომ (MHRA) 2023 წლის 15 ნოემბერს დაამტკიცა Casgevy-ის გამოყენება, რომელიც გენების რედაქტირების ინსტრუმენტ CRISPR-ს იყენებს. გენების რედაქტირების ტექნოლოგიამ CRISPR-მა 2020 წელს ნობელის პრემია მოიპოვა.
რა არის ბეტა-თალასემია?
ბეტა-თალასემია ბეტა-გლობინის ქვედანაყოფში მუტაციების შედეგად სისხლში ნორმალური ჰემოგლობინისა და ერითროციტების რაოდენობას ამცირებს და ორგანიზმის ჟანგბადით არასაკმარის მომარაგებას იწვევს; იგი მემკვიდრეობითი სისხლის დაავადებაა.
ბეტა-თალასემია სისხლნაკლებობის ერთ-ერთი მიზეზია, რომელსაც მედიცინაში „ანემიას“ ვუწოდებთ. ერითროციტების შემცირებულმა დონემ შეიძლება ჯანმრთელობის სხვადასხვა პრობლემა გამოიწვიოს, მათ შორის თავბრუსხვევა, სისუსტე, დაღლილობა, ძვლების ანომალიები და უფრო მძიმე გართულებები.
ბეტა-თალასემია თავიდან აცილებადი სისხლის დაავადებაა, რომელიც მშობლებიდან შვილებს მემკვიდრეობით გადაეცემა. ის საზოგადოებრივი ჯანმრთელობის მნიშვნელოვანი პრობლემაა ხმელთაშუაზღვისპირეთის ქვეყნებში, მათ შორის თურქეთში. მიუხედავად იმისა, რომ მატარებლების გამოვლენით, გენეტიკური კონსულტაციითა და პრენატალური დიაგნოსტიკით დაავადების თავიდან აცილება შესაძლებელია, მსოფლიოში ყოველწლიურად სულ მცირე 365000 თალასემიით დაავადებული ბავშვი იბადება და მკურნალობს. თურქეთში დაახლოებით 1300000 თალასემიის მატარებელი და დაახლოებით 4500 პაციენტია.
ბეტა-თალასემია მძიმე დაავადებაა: თუ მკურნალობა სათანადოდ არ გრძელდება, სიცოცხლის ხანგრძლივობას მნიშვნელოვნად ამცირებს და ცხოვრების ხარისხზე მკვეთრად უარყოფითად მოქმედებს. მკურნალობა რთულია და ძალიან ძვირადღირებული. თალასემიის მქონე პაციენტის წლიური მკურნალობა დაახლოებით 10 ათასი დოლარი ღირს. ამიტომ დაავადებული ბავშვების დაბადების თავიდან აცილება ძალიან მნიშვნელოვანია და საჭირო პრევენციულ ღონისძიებებს სახელმწიფოც უჭერს მხარს.
ბეტა-თალასემიის ყველაზე მძიმე ფორმა, ტრანსფუზიაზე დამოკიდებული ბეტა-თალასემია, ჩვეულებრივ, სტანდარტული მკურნალობის სახით ერითროციტების მთელი სიცოცხლის განმავლობაში გადასხმას მოითხოვს. რეგულარულ ტრანსფუზიებს თავისთავად მრავალი გართულება შეიძლება ახლდეს, მათ შორის ორგანიზმში რკინის ჭარბი დაგროვებით გამოწვეული გულის, ღვიძლისა და სხვა ორგანოების პრობლემები.
დაკავშირებული თემა: ბეტა-თალასემიის სამკურნალოდ პირველმა უჯრედულმა გენურმა თერაპიამ FDA-ის დამტკიცება 2022 წლის აგვისტოში მიიღო
რა არის ნამგლისებრუჯრედოვანი ანემია?
ნამგლისებრუჯრედოვანი ანემია, რომლისთვისაც სამედიცინო თვალსაზრისით „ნამგლისებრუჯრედოვანი დაავადება“ უფრო სწორი ტერმინია, ბეტა-გლობინის გენის მუტაციებით გამოწვეული მემკვიდრეობითი სისხლის დაავადებაა. ამ გენის მუტაციები არანორმალური ჰემოგლობინის წარმოქმნას იწვევს. არანორმალური ჰემოგლობინის გამო ერითროციტები მკვრივდება, არანორმალურ, ნამგლისებრ ფორმას იღებს და სისხლძარღვებს ახშობს. პაციენტებს მწვავე ტკივილი, მწვავე გულმკერდის სინდრომი და ორგანოების დაზიანება აღენიშნებათ. ყველა ეს მდგომარეობა პაციენტების სიცოცხლის ხანგრძლივობას ამცირებს.
Casgevy-ის დამტკიცების პროცესი
კლინიკურ კვლევებში დადგინდა, რომ Casgevy მონაწილეთა უმეტესობაში ჯანმრთელი ჰემოგლობინის წარმოქმნას აღადგენს და ამით დაავადების სიმპტომებს ამსუბუქებს. მკურნალობისას უსაფრთხოების მხრივ სერიოზული პრობლემა არ გამოვლენილა; პრეპარატის უსაფრთხოებას ყურადღებით აკვირდებიან. მკურნალობისთვის პაციენტის ძვლის ტვინიდან აღებულ ღეროვან უჯრედებს ლაბორატორიაში გენეტიკურად არედაქტირებენ და შემდეგ პაციენტს კვლავ შეჰყავთ.
ეს მკურნალობა Vertex Pharmaceuticals-ისა და CRISPR Therapeutics-ის მიერ შემუშავებული გენების რედაქტირების პრეპარატია, რომელიც ბაზარზე Casgevy-ის ბრენდით გამოვიდა.
როგორია მოქმედების მექანიზმი?
ეს ერთჯერადი მკურნალობა CRISPR ტექნოლოგიის მეშვეობით პაციენტის ძვლის ტვინიდან აღებულ ღეროვან უჯრედებში BCL11A გენის ლოკუსს არედაქტირებს და ნაყოფის ჰემოგლობინის (HbF) მაღალი დონის გამომუშავებას აძლიერებს. ნაყოფის ჰემოგლობინი ნამგლისებრუჯრედოვანი დაავადებისა და ბეტა-თალასემიის მქონე პაციენტებში ჟანგბადის გადატანაში არანორმალური ზრდასრული ჰემოგლობინის (HbA) ნაცვლად მონაწილეობს. ამ გზით შეიძლება დაავადების სიმძიმის შემცირება და სიმპტომებზე დადებითი ზემოქმედება.
რატომ შეირჩა BCL11A გენი?
BCL11A აღწერილია გენად, რომელიც ზრდასრულთა ერითროციტებში გამა (γ)-გლობინის ექსპრესიასა და ნაყოფის ჰემოგლობინის (HbF) წარმოქმნას თრგუნავს. ნამგლისებრუჯრედოვანი დაავადებისა (OHH) და ბეტა-თალასემიის (β-თალასემიის) დროს მუშავდება თერაპიული სტრატეგიები, რომლებიც HbF-ის წარმოქმნის გაზრდით დაავადების სიმძიმეს ამცირებს. BCL11A-ის დათრგუნვა განსაკუთრებით OHH-ის დროს ზრდის HbF-ის დონეს და ამცირებს ჰემოგლობინის იმ ფორმის დარღვევას, რომელიც უჯრედების ნამგლისებრ ფორმას განაპირობებს. ამიტომ ეს OHH-ის გენური თერაპიის საუკეთესო მიდგომად მიიჩნევა.
BCL11A-ის დაქვეითებული რეგულაცია, ანუ მისი აქტივობის შემცირება, HbF-ის ინდუქციისთვის პერსპექტიულ თერაპიულ სტრატეგიად განიხილება და ეს მეთოდი OHH-ისა და β-თალასემიის მქონე პაციენტებში გამოიყენება. ზრდასრულ ასაკში ნაყოფის ჰემოგლობინის, HbF-ის შენარჩუნებული დონის განსხვავებებმა შეიძლება OHH-ისა და β-თალასემიის სინდრომების სიმძიმეზე იმოქმედოს. BCL11A გამოვლენილია HbF-ის დათრგუნვის მნიშვნელოვან რეგულატორად; ამ გენის პათოგენური ვარიანტები HbF-ის წარმოქმნის გაზრდისა და, ამგვარად, დაავადების სიმძიმის შემსუბუქების შესახებ ინფორმაციას გვაწვდის.
მოხერხებული გამოსავალი დაზიანებული გენის შესწორების ნაცვლად
CRISPR ტექნოლოგია ჩვეულებრივ გენეტიკური სტრუქტურის უშუალოდ რედაქტირებისთვის გამოიყენება, თუმცა ზოგიერთ შემთხვევაში, მაგალითად ნამგლისებრუჯრედოვანი ანემიისა და ბეტა-თალასემიის დროს, დაზიანებული გენის შესწორების ნაცვლად სხვა სტრატეგიას მიმართავენ. ამ დაავადებებში პრობლემა არანორმალური ან არასაკმარისი ბეტა-გლობინის ცილის წარმოქმნის შედეგად დარღვეული ჰემოგლობინის გამომუშავებაა. CRISPR ტექნოლოგია კი BCL11A გენს უმიზნებს და ბეტა-გლობინის ნაცვლად ნაყოფის ჰემოგლობინის (HbF) მაღალი დონის წარმოქმნას უწყობს ხელს.
ეს მიდგომა „მოხერხებულობის“, ანუ არაპირდაპირი სტრატეგიის მაგალითია: დაზიანებული ან დეფიციტური ცილები უშუალოდ არ სწორდება, თუმცა მკურნალობას სხვა გზებით ცდილობენ. ასეთი მოხერხებული გამოსავლის პოვნა ყველა გენეტიკური დაავადებისთვის ყოველთვის შესაძლებელი არ არის. განსაკუთრებით კიბოს მსგავსი რთული დაავადებების დროს გენეტიკური ცვლილებები შეიძლება მრავალფეროვანი იყოს და ძირითადი პრობლემის მიზანში ამოღების ნაცვლად ალტერნატიული გზების ძიებამ ყოველთვის სასურველი შედეგი ვერ გამოიღოს. კიბოს მკურნალობა ჩვეულებრივ მრავალი გენეტიკური და მოლეკულური სამიზნისკენ მიმართულ მრავალმხრივ მიდგომას მოითხოვს. მიუხედავად ამისა, CRISPR ტექნოლოგიის განვითარებასა და დამატებით კვლევებს მრავალი გენეტიკური დაავადებისთვის მკურნალობის ახალი მეთოდების შექმნის პოტენციალი აქვს.
კლინიკური კვლევების შედეგები
Casgevy-ის დამტკიცება ეფუძნება ნამგლისებრუჯრედოვანი დაავადების მქონე 45 პაციენტის მომცველ კვლევას და ამ პაციენტებიდან 29-ის შედეგების ანალიზს. თითქმის ყველა ეს პაციენტი მკურნალობიდან სულ მცირე 12 თვის შემდეგ მძიმე ტკივილის კრიზებისგან თავისუფალი იყო.
ბეტა-თალასემიის კვლევაში 54 პაციენტიდან 42 საკმარისად დიდხანს მონაწილეობდა ეფექტიანობის ძირითადი შუალედური ანალიზისთვის. ამ შესაფერისი პაციენტებიდან 39-ს მკურნალობიდან სულ მცირე 12 თვის შემდეგ ერითროციტების ტრანსფუზია არ დასჭირვებია. დარჩენილ სამ პაციენტში ტრანსფუზიის საჭიროება 70%-ზე მეტით შემცირდა.
კვლევებში აღწერილი გვერდითი ეფექტები მოიცავდა გულისრევას, დაღლილობას, ცხელებასა და ინფექციის მომატებულ რისკს. ეს პრობლემები ღეროვანი უჯრედების სხვა აუტოლოგიური ტრანსპლანტაციის პროცედურების დროს გამოვლენილი პრობლემების მსგავსია. კვლევებში სერიოზული გვერდითი ეფექტები არ დაფიქსირებულა.
Casgevy-ის შესახებ MHRA-ის გადაწყვეტილება ერთწლიან დროებით სავაჭრო ნებართვას წარმოადგენს. ის ყოველწლიურად შეიძლება განახლდეს, თუ რეალური პრაქტიკის მონაცემები და ბაზარზე გამოსვლის შემდგომი კვლევები თერაპიის გამოყენების მხარდაჭერას განაგრძობს.
ეს დამტკიცება გენების რედაქტირების ტექნოლოგიის სამედიცინო მკურნალობაში გამოყენების პოტენციალს აჩვენებს და მომავალში მსგავსი თერაპიების უფრო ფართოდ გამოყენების შესაძლებლობას ქმნის.
წყაროები
2. Asmamaw M, Zawdie B. Mechanism and Applications of CRISPR/Cas-9-Mediated Genome Editing. Biologics. 2021 Aug 21;15:353-361. doi: 10.2147/BTT.S326422. PMID: 34456559; PMCID: PMC8388126.
3. Erica B. Esrick, Maureen Achebe, Myriam Armant, et al. Validation of BCL11A As Therapeutic Target in Sickle Cell Disease: Results from the Adult Cohort of a Pilot/Feasibility Gene Therapy Trial Inducing Sustained Expression of Fetal Hemoglobin Using Post-Transcriptional Gene Silencing. Blood 2019; 134 (Supplement_2): LBA–5. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2019-132745
ეს სტატია სასარგებლო იყო თქვენთვის?
თქვენი გამოხმაურება გვეხმარება შინაარსის გაუმჯობესებაში.
მკითხველთა კომენტარები
გაგვიზიარეთ თქვენი კომენტარი
თქვენი სახელი და კომენტარი მხოლოდ ადმინისტრატორის დამტკიცების შემდეგ გამოქვეყნდება. ელფოსტის მისამართი ვიზიტორებს არასოდეს ეჩვენებათ.
პირველმა დაწერეთ კომენტარი.