نخستین درمان مبتنی بر CRISPR برای بیماری سلول داسی‌شکل و تالاسمی در بریتانیا تأیید شد
در این مقاله
تحولی هیجان‌انگیز برای پزشکی در بریتانیا رخ داد: کم‌خونی داسی‌شکل و بتا‌تالاسمی از اختلال‌های ژنتیکی خون هستند که برای درمان آن‌ها، برای نخستین بار در جهان یک درمان ویرایش ژن با CRISPR تأیید شد.
این تأییدیه با امکان استفاده از فناوری CRISPR برای افراد بالاتر از 12 سال، نقطه عطفی پزشکی است. این فناوری توان برش و ویرایش دقیق ماده ژنتیکی را دارد و به همین دلیل شایسته جایزه نوبل شده است. در درمان، سلول‌های بنیادی بیمار با CRISPR در آزمایشگاه به‌طور ویژه ویرایش و سپس به بیمار بازگردانده می‌شوند. نشان داده شد که بیماران به این ترتیب دست‌کم 12 ماه از اثرهای نامطلوب اختلال‌های ژنتیکی خون مانند بیماری سلول داسی‌شکل و بتا‌تالاسمی رهایی می‌یابند.
فناوری CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) سامانه‌ای است که در اصل از سازوکار دفاع باکتری در برابر ویروس‌ها (باکتریوفاژها) تکامل یافته است. باکتری هنگام عفونت ویروسی، با سامانه CRISPR-Cas9، DNA ویروس را می‌شناسد و می‌بُرد. بنابراین اگر همان ویروس دوباره حمله کند، باکتری می‌تواند DNA آن را سریع بشناسد و نابود کند. این دفاع طبیعی، الگویی برای ابزارهای جدید ویرایش ژن بوده است؛ یعنی CRISPR-Cas9 از سازوکار دفاعی باکتری در برابر ویروس مشتق شده است.
نهاد تنظیم‌گر دارو و محصولات سلامت بریتانیا (MHRA)، مصرف داروی Casgevy مبتنی بر ابزار ویرایش ژن CRISPR را در 15 نوامبر 2023 تأیید کرد. فناوری ویرایش ژن CRISPR، در سال 2020 جایزه نوبل به همراه داشت.
بتا‌تالاسمی چیست؟
بتا‌تالاسمی با جهش در زیرواحد بتاگلوبین باعث کاهش هموگلوبین طبیعی و گلبول‌های قرمز خون و اکسیژن‌رسانی ناکافی به بدن می‌شود و نوعی بیماری خونی ارثی است.
بتا‌تالاسمی یکی از علت‌های کم‌خونی است که در پزشکی «آنمی» نام دارد. کاهش گلبول قرمز می‌تواند مشکلاتی مانند سرگیجه، ضعف، خستگی، ناهنجاری استخوان و عوارض جدی‌تر ایجاد کند.
بتا‌تالاسمی بیماری خونی ارثی و قابل‌پیشگیری است که از والدین به فرزندان منتقل می‌شود. در کشورهای مدیترانه، از جمله ترکیه، مشکل مهم سلامت عمومی است. با وجود امکان پیشگیری از راه شناسایی ناقلان، مشاوره ژنتیک و تشخیص پیش از تولد، هر سال دست‌کم 365000 بیمار تالاسمی در جهان متولد و درمان می‌شوند. در ترکیه حدود 1300000 ناقل و نزدیک به 4500 بیمار تالاسمی وجود دارد.
بتا‌تالاسمی بیماری شدیدی است که اگر درمان به‌درستی ادامه نیابد، طول عمر را آشکارا کم می‌کند و بر کیفیت زندگی اثر بسیار نامطلوب دارد. درمان دشوار و بسیار پرهزینه است. هزینه سالانه درمان یک بیمار تالاسمی حدود 10 هزار دلار است. بنابراین جلوگیری از تولد افراد مبتلا بسیار مهم است و دولت نیز از اقدامات پیشگیرانه لازم حمایت می‌کند.
شدیدترین نوع بتا‌تالاسمی، نوع وابسته به انتقال خون، معمولاً به‌عنوان درمان استاندارد به تزریق مادام‌العمر گلبول قرمز نیاز دارد. این تزریق‌های منظم خود می‌توانند به دلیل انباشت بیش از حد آهن در بدن با عوارض متعددی، از جمله مشکلات قلب، کبد و دیگر اندام‌ها، همراه باشند.
موضوع مرتبط: نخستین ژن‌درمانی مبتنی بر سلول برای بتا‌تالاسمی در اوت 2022 تأییدیه FDA گرفت
کم‌خونی داسی‌شکل چیست؟
کم‌خونی داسی‌شکل (که اصطلاح پزشکی درست‌تر آن «بیماری سلول داسی‌شکل» است)، بیماری ارثی خون ناشی از جهش در ژن بتاگلوبین است. این جهش‌ها هموگلوبین غیرطبیعی تولید می‌کنند که سبب سفت‌شدن گلبول قرمز، شکل غیرطبیعی داسی و انسداد رگ‌ها می‌شود. بیماران درد حاد، سندرم حاد قفسه سینه و آسیب اندام دارند که همگی طول عمر را کاهش می‌دهند.
فرایند تأیید Casgevy
در کارآزمایی‌ها مشخص شد Casgevy در بیشتر شرکت‌کنندگان تولید هموگلوبین سالم را بازمی‌گرداند و نشانه‌های بیماری را کاهش می‌دهد. همچنین نگرانی ایمنی جدی شناسایی نشد و ایمنی دارو از نزدیک پایش می‌شود. درمان با ویرایش ژنتیکی سلول‌های بنیادی گرفته‌شده از مغز استخوان بیمار در آزمایشگاه و تزریق دوباره آن‌ها انجام می‌شود.
این درمان توسط Vertex Pharmaceuticals و CRISPR Therapeutics توسعه یافته و داروی ویرایش ژنی تجاری‌شده با نام Casgevy است.
سازوکار اثر چیست؟
این درمان یک‌باره با ویرایش جایگاه ژن BCL11A در سلول‌های بنیادی مغز استخوان بیمار با CRISPR، تولید سطح بالای هموگلوبین جنینی (HbF) را افزایش می‌دهد. هموگلوبین جنینی در بیماران سلول داسی‌شکل و بتا‌تالاسمی، به‌جای هموگلوبین بالغ غیرطبیعی (HbA) در حمل اکسیژن نقش می‌گیرد. از این راه می‌توان شدت بیماری را کم کرد و بر نشانه‌ها اثر مثبت گذاشت.
چرا ژن BCL11A انتخاب شد؟
ژن BCL11A به‌عنوان سرکوب‌کننده بیان گاما (γ) گلوبین و تولید هموگلوبین جنینی (HbF) در گلبول قرمز بالغ شناخته شده است. در بیماری سلول داسی‌شکل (OHH) و بتا‌تالاسمی (β-تالاسمی)، راهبردهایی برای کاهش شدت بیماری با افزایش HbF توسعه می‌یابند. سرکوب BCL11A به‌ویژه در OHH، سطح HbF را بالا می‌برد و اختلال شکل هموگلوبینِ عامل داسی‌شدن سلول را کاهش می‌دهد؛ بنابراین بهترین رویکرد ژن‌درمانی OHH دانسته می‌شود.
کاهش تنظیم BCL11A، یعنی کم‌کردن فعالیت آن، راهبرد درمانی امیدوارکننده‌ای برای القای HbF است و برای بیماران OHH و β-تالاسمی به کار می‌رود. تفاوت سطح هموگلوبین جنینی HbF که در بزرگسالی ادامه می‌یابد، می‌تواند شدت سندرم‌های OHH و β-تالاسمی را تغییر دهد. BCL11A تنظیم‌کننده مهم سرکوب HbF شناخته شده و گونه‌های بیماری‌زای آن ایده‌هایی برای افزایش HbF و در نتیجه کاهش شدت بیماری ارائه کرده‌اند.
راه‌حلی هوشمندانه به‌جای اصلاح ژن آسیب‌دیده
CRISPR معمولاً برای ویرایش مستقیم ساختار ژنتیکی استفاده می‌شود، اما در مواردی مانند کم‌خونی داسی‌شکل و بتا‌تالاسمی، به‌جای اصلاح ژن آسیب‌دیده راهبرد متفاوتی به کار می‌رود. مشکل این بیماری‌ها تولید هموگلوبین معیوب بر اثر بتاگلوبین غیرطبیعی یا ناکافی است. CRISPR با هدف‌گرفتن ژن BCL11A، به‌جای بتاگلوبین، تولید سطح بالای هموگلوبین جنینی (HbF) را تشویق می‌کند.
این رویکرد نمونه‌ای از «هوشمندی» یا راهبرد غیرمستقیم است که پروتئین معیوب یا ناکافی را مستقیماً اصلاح نمی‌کند، بلکه از راه دیگری برای درمان می‌کوشد. با این حال، یافتن چنین راه‌حل‌هایی در همه بیماری‌های ژنتیکی ممکن نیست. به‌ویژه در بیماری پیچیده‌ای مانند سرطان، تغییرهای ژنتیکی متنوع‌اند و جست‌وجوی راه جایگزین به‌جای هدف‌گرفتن مشکل اصلی همیشه نتیجه مطلوب نمی‌دهد. درمان سرطان معمولاً به رویکردهای چندجانبه با اهداف ژنتیکی و مولکولی متعدد نیاز دارد. اما با توسعه CRISPR و پژوهش بیشتر، امکان درمان‌های تازه برای بسیاری از بیماری‌های ژنتیکی وجود دارد.
نتایج مطالعات بالینی
تأیید Casgevy بر نتایج مطالعه‌ای شامل 45 بیمار سلول داسی‌شکل و بررسی انجام‌شده روی 29 نفر از آن‌ها استوار است. تقریباً همه این بیماران دست‌کم 12 ماه پس از درمان از بحران درد شدید رها بودند.
در کارآزمایی بتا‌تالاسمی، 42 نفر از 54 بیمار به‌اندازه کافی برای تحلیل میانی اثربخشی اصلی در مطالعه باقی ماندند. از این بیماران واجد شرایط، 39 نفر دست‌کم 12 ماه پس از درمان به تزریق گلبول قرمز نیاز نداشتند. سه بیمار دیگر، بیش از 70% کاهش نیاز به تزریق نشان دادند.
عوارض گزارش‌شده شامل تهوع، خستگی، تب و افزایش خطر عفونت بود. این مشکلات مشابه دیگر پیوندهای سلول بنیادی اتولوگ‌اند. عوارض جدی از مطالعات گزارش نشده است.
تصمیم MHRA برای Casgevy، مجوز موقت بازاریابی یک‌ساله است که در صورت ادامه پشتیبانی داده‌های دنیای واقعی و مطالعات پس از عرضه از استفاده درمان، هر سال قابل‌تمدید است.
این تأییدیه ظرفیت فناوری ویرایش ژن را در درمان پزشکی نشان می‌دهد و ممکن است راه استفاده گسترده‌تر از این درمان‌ها را در آینده باز کند.
منابع
2. Asmamaw M, Zawdie B. Mechanism and Applications of CRISPR/Cas-9-Mediated Genome Editing. Biologics. 2021 Aug 21;15:353-361. doi: 10.2147/BTT.S326422. PMID: 34456559; PMCID: PMC8388126.
3. Erica B. Esrick, Maureen Achebe, Myriam Armant, et al. Validation of BCL11A As Therapeutic Target in Sickle Cell Disease: Results from the Adult Cohort of a Pilot/Feasibility Gene Therapy Trial Inducing Sustained Expression of Fetal Hemoglobin Using Post-Transcriptional Gene Silencing. Blood 2019; 134 (Supplement_2): LBA–5. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2019-132745
آیا این مقاله برای شما مفید بود؟
بازخورد شما به بهبود محتوای ما کمک می‌کند.
نظرهای خوانندگان
نظر خود را بنویسید
نام و دیدگاه شما فقط پس از تأیید مدیر منتشر می‌شود. نشانی ایمیل شما هرگز به بازدیدکنندگان نمایش داده نمی‌شود.
اولین نظر را شما بنویسید.