В Англии одобрена первая терапия на основе CRISPR для серповидноклеточной болезни и талассемии

В Великобритании произошло воодушевляющее событие для медицины: для лечения серповидноклеточной анемии и бета-талассемии — этих генетических заболеваний крови — впервые в мире одобрена терапия редактирования генов с применением CRISPR.

Это одобрение стало важной медицинской вехой, сделав технологию CRISPR доступной для людей старше 12 лет. Она позволяет точно разрезать и изменять генетический материал, за что была удостоена Нобелевской премии. В ходе лечения стволовые клетки пациента специально редактируют в лаборатории с помощью CRISPR, а затем возвращают ему. Показано, что благодаря этому пациенты избавляются от неблагоприятных проявлений генетических заболеваний крови, таких как серповидноклеточная болезнь и бета-талассемия, как минимум на 12 месяцев.

Агентство по регулированию лекарственных средств и медицинских изделий Великобритании (MHRA) 15 ноября 2023 года одобрило препарат Casgevy, использующий инструмент редактирования генов CRISPR. Эта технология принесла Нобелевскую премию в 2020 году.

Что такое бета-талассемия?

Бета-талассемия, при которой мутации бета-глобиновой субъединицы уменьшают количество нормального гемоглобина и эритроцитов в крови и приводят к недостаточному снабжению организма кислородом, — наследственное заболевание крови.

Бета-талассемия — одна из причин малокровия, называемого в медицине анемией. Снижение количества эритроцитов может приводить к головокружению, слабости, утомляемости, аномалиям костей и более серьёзным осложнениям.

Бета-талассемия — наследуемое от родителей заболевание крови, которое можно предотвратить. Это важная проблема общественного здоровья в средиземноморских странах, включая Турцию. Хотя её можно предупреждать выявлением носителей, генетическим консультированием и пренатальной диагностикой, ежегодно в мире рождаются и получают лечение не менее 365000 пациентов с талассемией. В Турции насчитывается около 1300000 носителей и примерно 4500 пациентов с талассемией.

Бета-талассемия — тяжёлое заболевание, которое при ненадлежащем лечении заметно сокращает жизнь и крайне неблагоприятно влияет на её качество. Лечение сложно и очень дорого: годовая стоимость для одного пациента составляет около 10 тысяч долларов. Поэтому очень важно предупреждать рождение детей с этим заболеванием; необходимые профилактические меры поддерживаются и государством.

Самая тяжёлая форма, трансфузионно-зависимая бета-талассемия, обычно требует пожизненных переливаний эритроцитов в качестве стандартного лечения. Регулярные трансфузии сами по себе могут вызывать многочисленные осложнения, включая проблемы с сердцем, печенью и другими органами из-за избыточного накопления железа.

По теме: Первая клеточная генная терапия бета-талассемии получила одобрение FDA в августе 2022 года

Что такое серповидноклеточная анемия?

Серповидноклеточная анемия — в медицине точнее говорить «серповидноклеточная болезнь» — наследственное заболевание крови, вызванное мутациями гена бета-глобина. Эти мутации приводят к образованию аномального гемоглобина, из-за которого эритроциты становятся жёсткими, приобретают неправильную серповидную форму и закупоривают сосуды. У пациентов возникают острые боли, острый грудной синдром и повреждения органов. Всё это сокращает продолжительность жизни.

Процесс одобрения Casgevy

В клинических испытаниях Casgevy восстанавливал выработку здорового гемоглобина у большинства участников, облегчая симптомы. Серьёзных проблем безопасности во время лечения не выявили, при этом безопасность препарата продолжают тщательно отслеживать. Для лечения стволовые клетки, полученные из костного мозга пациента, генетически редактируют в лаборатории, затем вновь вводят пациенту.

Этот препарат редактирования генов разработан компаниями Vertex Pharmaceuticals и CRISPR Therapeutics и выведен на рынок под торговым названием Casgevy.

Каков механизм действия?

Эта однократно применяемая терапия редактирует локус гена BCL11A в стволовых клетках, взятых из костного мозга пациента, с помощью CRISPR, усиливая выработку высоких уровней фетального гемоглобина (HbF). При серповидноклеточной болезни и бета-талассемии он переносит кислород вместо аномального взрослого гемоглобина (HbA). Это может уменьшать тяжесть заболевания и благоприятно влиять на симптомы.

Почему выбран ген BCL11A?

Ген BCL11A подавляет экспрессию гамма (γ)-глобина и выработку фетального гемоглобина (HbF) во взрослых эритроцитах. Разрабатываются терапевтические стратегии повышения HbF для уменьшения тяжести серповидноклеточной болезни (СКБ) и бета-талассемии (β-талассемии). Подавление BCL11A увеличивает уровень HbF, особенно при СКБ, и уменьшает нарушение формы гемоглобина, из-за которого клетки становятся серповидными; поэтому его считают лучшим подходом к генной терапии СКБ.

Снижение активности, или даунрегуляция, BCL11A рассматривается как перспективная терапевтическая стратегия индукции HbF и применяется у пациентов с СКБ и β-талассемией. Различия уровня HbF, сохраняющегося во взрослом возрасте, могут влиять на тяжесть этих заболеваний. BCL11A определён как ключевой регулятор подавления HbF, а патогенные варианты этого гена дали идеи для увеличения выработки HbF и тем самым смягчения заболевания.

Результаты клинических исследований

Одобрение Casgevy основано на исследовании с участием 45 пациентов с серповидноклеточной болезнью, результаты которого оценивали у 29 из них. Почти все эти пациенты не испытывали тяжёлых болевых кризов в течение как минимум 12 месяцев после лечения.

В исследовании бета-талассемии 42 из 54 пациентов наблюдались достаточно долго для основного промежуточного анализа эффективности. Из этих подходящих для анализа участников 39 не нуждались в переливаниях эритроцитов как минимум 12 месяцев после лечения. У оставшихся трёх потребность в трансфузиях снизилась более чем на 70%.

В испытаниях сообщалось о тошноте, утомляемости, повышении температуры и повышенном риске инфекций. Эти проблемы сходны с наблюдаемыми при других процедурах аутологичной трансплантации стволовых клеток. О серьёзных побочных эффектах в исследованиях не сообщалось.

Решение MHRA по Casgevy представляет собой временное разрешение на реализацию сроком на год, которое можно ежегодно продлевать при условии, что данные реальной практики и пострегистрационных исследований продолжат подтверждать применение терапии.

Одобрение демонстрирует потенциал редактирования генов в медицине и может открыть путь к более широкому использованию подобных методов в будущем.