Erste CRISPR-basierte Therapie gegen Sichelzellkrankheit und Thalassämie in Großbritannien zugelassen

Im Vereinigten Königreich gab es eine spannende medizinische Entwicklung: Zur Behandlung genetischer Bluterkrankungen wie Sichelzellanämie und Beta-Thalassämie wurde weltweit erstmals eine Geneditierungstherapie zugelassen, die CRISPR verwendet.

Die Zulassung ermöglicht den Einsatz der CRISPR-Technologie bei Menschen über 12 Jahren und markiert damit einen medizinischen Meilenstein. Diese Technologie kann genetisches Material präzise schneiden und bearbeiten und wurde dafür mit dem Nobelpreis gewürdigt. Bei der Behandlung werden dem Patienten entnommene Stammzellen im Labor gezielt mit CRISPR verändert und anschließend zurückgegeben. Es wurde gezeigt, dass die Patienten dadurch mindestens 12 Monate lang von den negativen Auswirkungen genetischer Bluterkrankungen wie Sichelzellkrankheit und Beta-Thalassämie befreit waren.

Die britische Arzneimittel- und Medizinproduktebehörde MHRA ließ am 15. November 2023 das Medikament Casgevy zu, das das Geneditierungswerkzeug CRISPR nutzt. Die Geneditierungstechnologie CRISPR hatte 2020 den Nobelpreis eingebracht.

Was ist Beta-Thalassämie?

Die Beta-Thalassämie führt durch Mutationen in der Beta-Globin-Untereinheit zu einer Verringerung des normalen Hämoglobins und der roten Blutkörperchen im Blut und damit zu einer unzureichenden Sauerstoffversorgung des Körpers. Sie gehört zu den erblichen Bluterkrankungen.

Die Beta-Thalassämie ist eine Ursache der Blutarmut, die medizinisch als Anämie bezeichnet wird. Eine verringerte Zahl roter Blutkörperchen kann zahlreiche Gesundheitsprobleme verursachen, darunter Schwindel, Schwäche, Müdigkeit, Knochenveränderungen und schwerwiegendere Komplikationen.

Die Beta-Thalassämie ist eine vermeidbare Bluterkrankung, die von den Eltern an ihre Kinder vererbt wird. In den Mittelmeerländern einschließlich der Türkei stellt sie ein wichtiges Problem der öffentlichen Gesundheit dar. Obwohl die Erkrankung durch die Erkennung von Anlageträgern, genetische Beratung und vorgeburtliche Diagnostik verhindert werden kann, werden weltweit jedes Jahr mindestens 365.000 Kinder mit Thalassämie geboren und behandelt. In der Türkei gibt es etwa 1.300.000 Thalassämie-Anlageträger und rund 4.500 Erkrankte.

Die Beta-Thalassämie ist eine schwere Erkrankung. Wird die Behandlung nicht konsequent durchgeführt, verkürzt sie die Lebenserwartung deutlich und beeinträchtigt die Lebensqualität stark. Die Behandlung ist schwierig und sehr teuer. Die jährlichen Behandlungskosten für einen Thalassämiepatienten liegen bei etwa 10 Tausend Dollar. Daher ist es sehr wichtig, die Geburt erkrankter Kinder zu verhindern; entsprechende vorbeugende Maßnahmen werden auch staatlich unterstützt.

Die schwerste Form der Beta-Thalassämie, die transfusionsabhängige Beta-Thalassämie, erfordert als Standardbehandlung in der Regel lebenslange Transfusionen roter Blutkörperchen. Diese regelmäßigen Transfusionen können ihrerseits mit zahlreichen gesundheitlichen Komplikationen verbunden sein. Dazu gehören Probleme an Herz, Leber und anderen Organen infolge einer übermäßigen Eisenanreicherung im Körper.

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Was ist Sichelzellanämie?

Die Sichelzellanämie, medizinisch treffender als Sichelzellkrankheit bezeichnet, ist eine erbliche Bluterkrankung infolge von Mutationen im Beta-Globin-Gen. Diese Mutationen führen zur Bildung von abnormalem Hämoglobin. Dadurch werden rote Blutkörperchen starr, nehmen eine abnorme Sichelform an und können Blutgefäße verstopfen. Bei Patienten mit Sichelzellanämie treten akute Schmerzen, akute Thoraxsyndrome und Organschäden auf. All dies verkürzt die Lebenserwartung.

Der Zulassungsprozess von Casgevy

In klinischen Studien stellte Casgevy bei den meisten Teilnehmenden die Bildung von gesundem Hämoglobin wieder her und linderte dadurch die Krankheitssymptome. Während der Behandlung wurden zudem keine schwerwiegenden Sicherheitsbedenken festgestellt; die Sicherheit des Medikaments wird weiterhin eng überwacht. Zur Anwendung werden Stammzellen aus dem Knochenmark des Patienten im Labor genetisch verändert und anschließend wieder injiziert.

Diese Therapie ist ein von Vertex Pharmaceuticals und CRISPR Therapeutics entwickeltes Medikament zur Geneditierung, das unter dem Markennamen Casgevy vermarktet wird.

Wie funktioniert die Behandlung?

Bei dieser einmaligen Behandlung wird der BCL11A-Genlocus in Stammzellen aus dem Knochenmark des Patienten mithilfe von CRISPR verändert, um die Produktion hoher Mengen an fetalem Hämoglobin (HbF) zu steigern. Fetales Hämoglobin übernimmt bei Patienten mit Sichelzellkrankheit und Beta-Thalassämie den Sauerstofftransport anstelle des abnormalen erwachsenen Hämoglobins (HbA). Auf diese Weise können die Schwere der Erkrankung verringert und die Symptome günstig beeinflusst werden.

Warum wurde das BCL11A-Gen gewählt?

Das BCL11A-Gen wurde als ein Gen identifiziert, das die Expression von Gamma-(γ)-Globin und die Produktion von fetalem Hämoglobin (HbF) in erwachsenen Erythrozyten unterdrückt. Bei Sichelzellkrankheit und Beta-Thalassämie (β-Thalassämie) werden therapeutische Strategien entwickelt, die durch eine erhöhte HbF-Produktion den Schweregrad der Erkrankung vermindern sollen. Die Hemmung von BCL11A erhöht insbesondere bei Sichelzellkrankheit die HbF-Werte und verringert die Verformung des Hämoglobins, die zu sichelförmigen Zellen führt. Deshalb gilt sie als der beste Ansatz für eine Gentherapie der Sichelzellkrankheit.

Die Herunterregulierung von BCL11A, also die Verringerung seiner Aktivität, gilt als vielversprechende therapeutische Strategie zur Induktion von HbF und wird bei Patienten mit Sichelzellkrankheit und β-Thalassämie eingesetzt. Unterschiede in den bis ins Erwachsenenalter fortbestehenden Werten des fetalen Hämoglobins können den Schweregrad dieser Krankheitssyndrome beeinflussen. BCL11A wurde als entscheidender Regulator der HbF-Unterdrückung identifiziert. Pathogene Varianten dieses Gens lieferten Ansatzpunkte, um die HbF-Produktion zu steigern und dadurch die Erkrankung abzumildern.

Ergebnisse der klinischen Studien

Die Zulassung von Casgevy beruht auf den Ergebnissen einer Studie mit 45 Patienten mit Sichelzellkrankheit, in der 29 dieser Patienten untersucht wurden. Fast alle diese Patienten waren mindestens 12 Monate nach der Behandlung frei von schweren Schmerzkrisen.

In der Beta-Thalassämie-Studie waren 42 der 54 Patienten lange genug in der klinischen Studie geblieben, um in der Zwischenanalyse des primären Wirksamkeitsendpunkts berücksichtigt zu werden. Von diesen auswertbaren Patienten benötigten 39 mindestens 12 Monate nach der Behandlung keine Transfusion roter Blutkörperchen. Bei den übrigen drei Patienten verringerte sich der Transfusionsbedarf um mehr als 70%.

Zu den in den Studien berichteten Nebenwirkungen gehörten Übelkeit, Müdigkeit, Fieber und ein erhöhtes Infektionsrisiko. Diese Probleme ähneln denen anderer autologer Stammzelltransplantationen. Aus den Studien wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen berichtet.

Die MHRA-Entscheidung zu Casgevy ist eine vorläufige Zulassung für ein Jahr. Sie kann jährlich erneuert werden, sofern Daten aus der Versorgungspraxis und Studien nach der Markteinführung die Anwendung der Therapie weiterhin unterstützen.

Diese Zulassung zeigt das Potenzial der Geneditierung für medizinische Behandlungen und könnte künftig eine breitere Anwendung solcher Therapien ermöglichen.