التنبؤ بالاستجابة للعلاج في سرطان الرئة من تغير الحمض النووي الورمي في الدم (ctDNA)

يحتل سرطان الرئة المرتبة الأولى عالميًا بين أسباب الاعتلال والوفاة المرتبطين بالسرطان. وفي السنوات الأخيرة، وخصوصًا سرطان الرئة غير صغير الخلايا (KHDAK) تغير علاجه تغيرًا كبيرًا بفضل التطورات في البيولوجيا الجزيئية. وللطرق المبتكرة دور كبير في هذا التحول، ومنها العلاجات الموجهة (targeted therapy - TT)، ومثبطات نقاط التفتيش المناعية (immune checkpoint blockade - ICB)، ومثبطات كيناز التيروزين من الأجيال الجديدة (TKI)، ومقترنات الأجسام المضادة بالأدوية (ADC). وقد أتاحت هذه التطورات مقاربات علاجية مخصصة، فزادت معدلات بقاء المرضى على قيد الحياة بدرجة مهمة.

لكن بينما يستجيب بعض مرضى KHDAK المتقدم لهذه العلاجات مدة طويلة، فإن الغالبية العظمى إما لا تستجيب أصلًا أو تطور مقاومة بعد استجابة قصيرة للعلاج. ولذلك فإن التنبؤ بالمرضى الذين سيستفيدون من العلاج له أهمية حاسمة. وفي هذه المرحلة، يبرز في الخزعات السائلة التي تُجرى باستخدام عينة دم تقييم الحمض النووي الورمي الحر المتداول (ctDNA, circulating tumor DNA) بوصفه عاملًا واعدًا من عوامل الواسمات الحيوية التي تتصدر الاهتمام.

ما ctDNA ولماذا هو مهم؟

اختبار الحمض النووي الورمي المتداول الموجود في الدم (ctDNA) طريقة غير باضعة تتيح الكشف عن التغيرات الجينية الخاصة بالسرطان بواسطة اختبارات الدم. وتسهل هذه الطريقة متابعة التطور الجيني للورم، وتوفر فرصة لتقييم مسار المرض من دون الحاجة إلى أخذ عينة نسيجية. ولذلك بدأ الاستخدام الروتيني لـctDNA في KHDAK لتحديد الطفرات الجينية وتحديد مقاومة العلاج.

تُظهر الأبحاث التي أُجريت حديثًا أن انخفاض مستويات ctDNA أثناء العلاج, يمكن أن يتنبأ بصورة موثوقة بالاستجابة المبكرة للعلاج وبنتائج البقاء على المدى الطويل. فمثلًا أُثبت أنه عندما يُكشف انخفاض في مستوى ctDNA لدى مرضى KHDAK النقيلي الذين يتلقون العلاجات المناعية، تكون مدة بقائهم الإجمالية أطول بصورة ذات دلالة.

في الصورة أعلاه, يُلاحظ أن الخلايا الناشئة عن سرطان الرئة المتقدم، أي ورم الرئة الظاهر أعلى اليسار، تطلق DNA (ctDNA) إلى الدوران بآليات مثل الاستماتة، وهي موت الخلية المبرمج، والنخر، أي موت الخلية غير المنضبط، والإفراز. ويمكن الكشف عن جزيئات ctDNA هذه في مجرى الدم. وتُظهر الصورة أيضًا طريقتي PCR وتسلسل الجيل التالي (NGS)، وهما من الطرق المستخدمة لتحليل ctDNA. وتمثل الصورة إمكانية متابعة السرطان بالخزعة السائلة، مما يتيح بالتالي العلاج المخصص لكل مريض.

بحث جديد: دور حركيات ctDNA

The Oncologist في مراجعة منهجية وتحليل تلوي جديدين نُشرا في المجلة بتاريخ 25 فبراير 2025، أظهر Leite da Silva وزملاؤه أن حركيات ctDNA في البلازما واسم قوي للتنبؤ بالاستجابة للعلاج الموجه والعلاج المناعي لدى مرضى KHDAK المتقدم.

قيّم الباحثون ما مجموعه 3.047 مريضًا بـKHDAK شملتهم 32 دراسة مختلفة في التقييم. وكان جميع المرضى قد تلقوا علاجًا موجهًا أو علاجًا بمثبطات نقاط التفتيش المناعية أو علاجًا كيميائيًا.

أبرز نتائج الدراسة

• وفقًا لـ31 دراسة أُدرجت في التحليل التلوي، أدى انخفاض ctDNA أو التخلص منه تمامًا إلى تحسن مدد البقاء دون تقدم المرض لدى المرضى بدرجة ذات دلالة (نسبة المخاطر [HR] = 0,32؛ P < 0,01). وأدى انخفاض ctDNA أو التخلص منه تمامًا إلى خفض خطر تقدم السرطان بنسبة %68.

• في تحليلات المجموعات الفرعية التي اختفى فيها ctDNA تمامًا، انخفض خطر تقدم السرطان بدرجة أوضح: %73 (HR = 0,27).

• تحققت فوائد مماثلة لدى المرضى الذين تلقوا العلاج الموجه، مع انخفاض الخطر %66، والعلاج المناعي، مع انخفاض الخطر %67.

• في نتائج البقاء الإجمالي في 25 دراسة، أدى انخفاض مستويات ctDNA إلى خفض خطر الوفاة بنسبة %69 (HR = 0,31؛ P < 0,01).

أكد الباحثون أن قياس ctDNA أعطى نتائج متشابهة في جميع مجموعات المرضى، بصرف النظر عن النمط الفرعي لـKHDAK أو حالة التدخين أو الجنس.

الخلاصة والتعليق

تكشف هذه الدراسة أن المتابعة المتسلسلة لمستويات ctDNA في البلازما لدى المرضى الذين يتلقون علاج KHDAK المتقدم ذات دلالة سريرية، وأنها تتنبأ بقوة بنتائج البقاء. وسيساعد إدماج حركيات ctDNA في التطبيقات السريرية الروتينية اختصاصيي الأورام على اتخاذ القرارات العلاجية في وقت أبكر وبصورة أدق.

وفي النتيجة، تمتلك متابعة ctDNA بطريقة الخزعة السائلة إمكانية جعل تدبير علاج مرضى KHDAK أكثر فاعلية وتخصيصًا في المستقبل القريب.