Therapieansprechen bei Lungenkrebs anhand von Veränderungen der Tumor-DNA (ctDNA) im Blut vorhersagen

Lungenkrebs steht weltweit an erster Stelle unter den Ursachen krebsbedingter Erkrankungen und Todesfälle. In den letzten Jahren hat sich insbesondere die Behandlung des nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) durch molekularbiologische Fortschritte erheblich verändert. Eine große Rolle spielen zielgerichtete Therapien (Targeted Therapy, TT), Immuncheckpoint-Inhibitoren (Immune Checkpoint Blockade, ICB), neuartige Tyrosinkinasehemmer (TKI) und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADC). Diese Entwicklungen ermöglichen personalisierte Behandlungen und haben die Überlebensraten deutlich verbessert.

Ein Teil der Menschen mit fortgeschrittenem NSCLC spricht langfristig auf diese Therapien an. Die große Mehrheit zeigt jedoch entweder kein Ansprechen oder entwickelt nach einer kurzen Reaktion Resistenzen. Deshalb ist es entscheidend, vorherzusagen, wer von einer Behandlung profitieren wird . Hier rückt die Untersuchung zirkulierender zellfreier Tumor-DNA (ctDNA, circulating tumor DNA) in Blutproben mittels Flüssigbiopsie als vielversprechender Biomarker in den Vordergrund.

Was ist ctDNA, und warum ist sie wichtig?

Ein Test auf zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) ist ein nichtinvasives Verfahren, das krebsspezifische genetische Veränderungen im Blut erkennt. Er erleichtert die Beobachtung der genetischen Tumorentwicklung und ermöglicht eine Verlaufskontrolle ohne Gewebeentnahme. Deshalb wird ctDNA beim NSCLC inzwischen routinemäßig zur Erkennung genetischer Mutationen und von Therapieresistenzen eingesetzt.

Neuere Untersuchungen zeigen, dass ein Rückgang des ctDNA-Spiegels während der Behandlung frühes Therapieansprechen und langfristiges Überleben zuverlässig vorhersagen kann. Beispielsweise wurde bei immuntherapeutisch behandeltem metastasiertem NSCLC ein ctDNA-Rückgang mit einem deutlich längeren Gesamtüberleben in Verbindung gebracht.

Die obige Abbildung zeigt, wie Zellen eines fortgeschrittenen Lungenkrebses, dargestellt links oben, durch Apoptose (programmierten Zelltod), Nekrose (unkontrollierten Zelltod) und Sekretion DNA als ctDNA in den Kreislauf abgeben. Diese lässt sich im Blut nachweisen. Außerdem werden die Analyseverfahren PCR und Next-Generation-Sequencing (NGS) gezeigt. Die Abbildung veranschaulicht, wie Krebs mittels Flüssigbiopsie überwacht werden kann und dadurch eine personalisierte Behandlung ermöglicht wird.

Neue Forschung: Die Rolle der ctDNA-Kinetik

In The Oncologist veröffentlichten Leite da Silva und Mitarbeitende am 25. Februar 2025 eine systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse. Sie zeigte, dass die Kinetik der Plasma-ctDNA bei fortgeschrittenem NSCLC ein aussagekräftiger Marker für das Ansprechen auf zielgerichtete Therapie und Immuntherapie ist.

Die Forschenden werteten insgesamt 3.047 Menschen mit NSCLC aus 32 verschiedenen Studien aus. Alle hatten eine zielgerichtete Therapie, eine Immuncheckpoint-Inhibitor-Therapie oder eine Chemotherapie erhalten.

Wichtigste Ergebnisse

• Nach den Ergebnissen von 31 einbezogenen Studien verbesserte ein Rückgang oder vollständiges Verschwinden der ctDNA das progressionsfreie Überleben deutlich (Hazard Ratio [HR] = 0,32; P < 0,01). Eine Abnahme oder vollständige Elimination der ctDNA verringerte das Risiko einer Krebsprogression um 68%.

• In Untergruppen mit vollständig verschwundener ctDNA sank das Progressionsrisiko noch stärker: 73% (HR = 0,27).

• Unter zielgerichteter Therapie (Risikoreduktion 66%) und Immuntherapie (Risikoreduktion 67%) zeigten sich ähnliche Vorteile.

• In den Gesamtüberlebensanalysen von 25 Studien ging ein ctDNA-Rückgang mit einem um 69% niedrigeren Sterberisiko einher (HR = 0,31; P < 0,01).

Die Forschenden betonten, dass die ctDNA-Messung unabhängig von NSCLC-Untertyp, Rauchstatus und Geschlecht in allen Gruppen ähnliche Ergebnisse lieferte.

Fazit und Einordnung

Die Untersuchung zeigt, dass serielle Messungen der Plasma-ctDNA bei fortgeschrittenem NSCLC unter Therapie klinisch relevant sind und Überlebensverläufe aussagekräftig vorhersagen. Die Einbindung der ctDNA-Kinetik in die klinische Routine wird der Onkologie helfen, Therapieentscheidungen früher und präziser zu treffen.

Die ctDNA-Verlaufskontrolle mittels Flüssigbiopsie könnte die Behandlung von Menschen mit NSCLC somit in naher Zukunft wirksamer und stärker personalisiert gestalten.