Akciğer Kanserinde Kanda Tümör DNA (ctDNA) Değişimiyle Tedavi Yanıtını Öngörme

Akciğer kanseri, dünya genelinde kansere bağlı hastalık ve yaşam kaybı nedenleri arasında ilk sırada yer alıyor. Son yıllarda, özellikle küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) tedavisi, moleküler biyolojideki gelişmeler sayesinde ciddi anlamda değişti. Bu değişimde hedefe yönelik tedaviler (targeted therapy - TT), immün kontrol noktası inhibitörleri (immune checkpoint blockade - ICB), yeni jenerasyon tirozin kinaz inhibitörleri (TKI) ve antikor-ilaç konjugatları (ADC) gibi yenilikçi yöntemlerin rolü büyük. Bu gelişmeler, kişiselleştirilmiş tedavi yaklaşımlarını mümkün kılarak hastaların hayatta kalma oranlarını önemli ölçüde artırdı.

Ancak, ileri evre KHDAK hastalarının bir kısmı bu tedavilere uzun süreli yanıt verirken, büyük çoğunluk ya hiç yanıt vermiyor ya da tedaviye kısa süreli yanıt sonrasında direnç geliştiriyor. Bu nedenle, hangi hastaların tedaviden yarar göreceğini öngörmek kritik önem taşıyor. Bu aşamada, kan örneğiyle yapılan sıvı biyopsilerde dolaşan hücresiz tümör DNA'sının (ctDNA, circulating tumor DNA) değerlendirilmesi umut verici bir biyobelirteç olarak ön plana çıkıyor.

ctDNA Nedir ve Neden Önemlidir?

Kanda bulunan dolaşan tümör DNA (ctDNA) testi, kansere özgü genetik değişimleri kan testleri ile tespit etmeyi sağlayan, girişimsel olmayan bir yöntemdir. Bu yöntem, tümörün genetik evrimini takip etmeyi kolaylaştırırken, hastalığın seyrini doku örneği almaya gerek kalmadan değerlendirme fırsatı sunar. Bu nedenle ctDNA, KHDAK'de genetik mutasyonların ve tedavi direncinin belirlenmesinde rutin olarak kullanılmaya başlanmıştır.

Yakın zamanda yapılan araştırmalar, tedavi sırasında ctDNA seviyelerindeki düşüşün, tedaviye verilen erken yanıtı ve uzun dönemli sağkalım sonuçlarını güvenilir şekilde öngörebildiğini gösteriyor. Örneğin immünoterapilerle tedavi edilen metastatik KHDAK hastalarında ctDNA seviyesinde azalma tespit edildiğinde, hastaların genel sağkalım sürelerinin anlamlı şekilde daha uzun olduğu ortaya konmuştur.

Yukarıdaki görselde, ileri evre akciğer kanserinden (sol üstte gösterilen akciğer tümörü) kaynaklanan hücrelerin, apoptoz (programlı hücre ölümü), nekroz (kontrolsüz hücre ölümü) ve sekresyon (salgılama) gibi mekanizmalarla dolaşıma DNA (ctDNA) saldığı görülmektedir. Bu ctDNA'lar kan dolaşımında tespit edilebilir. Görselde ayrıca bu ctDNA'ların analiz edilmesinde kullanılan yöntemler olan PCR ve Yeni Nesil Dizileme (NGS) yöntemleri gösterilmiştir. Görsel, kanserin sıvı biyopsi yöntemiyle takip edilebileceğini ve böylece kişiselleştirilmiş tedaviye olanak sağlandığını temsil etmektedir.

Yeni Araştırma: ctDNA Kinetiklerinin Rolü

The Oncologist dergisinde 25 Şubat 2025 tarihinde yayımlanan yeni bir sistematik derleme ve meta-analizde, Leite da Silva ve arkadaşları, plazma ctDNA kinetiklerinin ileri evre KHDAK hastalarında hedefe yönelik tedavi ve immünoterapiye yanıtı öngörmede güçlü bir belirteç olduğunu ortaya koydu.

Araştırmacılar, toplam 3.047 KHDAK hastasını kapsayan 32 farklı çalışmayı değerlendirdi. Hastaların tamamı hedefe yönelik tedavi, immün kontrol noktası inhibitörü tedavisi veya kemoterapi almıştı.

Çalışmanın Öne Çıkan Bulguları

• Meta-analize dahil edilen 31 çalışmaya göre, ctDNA'nın azalması veya tamamen temizlenmesi, hastaların progresyonsuz sağkalım sürelerini anlamlı ölçüde iyileştirdi (Tehlike Oranı [HR] = 0,32; P < 0,01). ctDNA'nın azalması veya tamamen temizlenmesi, kanserin ilerleme riskini %68 azalttı.

• ctDNA'nın tamamen temizlendiği alt grup analizlerinde kanserin ilerleme riski daha belirgin azaldı: %73 (HR = 0,27).

• Hedefe yönelik tedavi (risk azalması %66) ve immünoterapi tedavisi (risk azalması %67) alan hastalarda benzer faydalar sağlandı.

• 25 çalışmanın genel sağkalım sonuçlarında ctDNA düzeylerindeki azalma, yaşam kaybı riskini %69 azalttı (HR = 0,31; P < 0,01).

Araştırmacılar, ctDNA ölçümünün KHDAK alt tipi, sigara kullanım durumu veya cinsiyetten bağımsız olarak tüm hasta gruplarında benzer sonuçlar verdiğini vurguladı.

Sonuç ve Yorum

Bu çalışma, ileri evre KHDAK tedavisi alan hastalarda plazma ctDNA düzeylerinin seri olarak izlenmesinin klinik olarak anlamlı olduğunu ve sağkalım sonuçlarını güçlü bir şekilde öngördüğünü ortaya koymaktadır. ctDNA kinetiklerinin rutin klinik uygulamalara entegre edilmesi, onkologların tedavi kararlarını daha erken ve doğru biçimde almasına yardımcı olacaktır.

Sonuç olarak, sıvı biyopsi yöntemiyle ctDNA takibi, yakın gelecekte KHDAK hastalarının tedavi yönetimini daha etkin ve kişiselleştirilmiş hale getirme potansiyeline sahiptir.