آلية تسبب التدخين في السرطان

كيف يسبب التدخين السرطان؟

يكشف بحث جديد أن التدخين يترك آثارًا ضارة في الجينات الكابحة للأورام التي تضبط نمو الخلايا غير الطبيعي.

يسبب التبغ تغيرات وراثية تُعرف باسم «طفرات اكتساب التوقف» (stop-gain mutations= SGM)؛ وهذه التغيرات، أي الطفرات، تمنع هذه الجينات من العمل على نحو سليم، فتؤدي بذلك إلى تكاثر الخلايا السرطانية دون سيطرة.

أظهر تحليل DNA لعينات أورام يزيد عددها على 12.000 من 18 نوعًا من السرطان أن تدخين التبغ يجعل هذه الجينات الكابحة للأورام أقصر وبهذه الطريقة يقلل وظائفها الطبيعية بصورة كبيرة.

Science Advances قال المؤلف الرئيسي للبحث المنشور في هذه المجلة في 3 نوفمبر 2023، اختصاصي البيولوجيا الحاسوبية والوراثة الجزيئية الدكتور يوري رايماند: «يكشف بحثنا أن الآثار التي يتركها استهلاك التبغ على DNA تسبب نشوء طفرات ضارة تقصر البروتينات."

كشف البحث أيضًا أن عوامل نمط الحياة، مثل النظام الغذائي وتناول الكحول، قد تُحدث آثارًا ضارة مشابهة في DNA.

وأضاف رايماند أن الفريق كشف طفرات SGM الناجمة عن تأثير إنزيمات APOBEC، أي الببتيدات الشبيهة بمتعدد الببتيد التحفيزي المعدل لـ mRNA الخاص بصميم البروتين الشحمي B، وأن هذه الطفرات «قد تساعد على كشف دور إنزيمات APOBEC في نشوء الأورام وتطورها» كما قال. وقد رُبطت طفرات SGM التي تقودها APOBEC بسرطان الثدي وأنواع أخرى من السرطان.

مزيد من التدخين، مزيد من SGM

درس الباحثون 18 نوعًا مختلفًا من السرطان، شملت 12.341 جينومًا سرطانيًا، وحللوا الطفرات في خصائص ترميز البروتين. وبحسب النتائج، وُجد أن SGM ترتبط غالبًا بعوامل مثل تدخين التبغ وإنزيمات APOBEC وأنواع الأكسجين التفاعلية.

تبين أن طفرات SGM هذه، في TP53، وFAT1 وAPC، وهي جينات كابحة للأورام السرطانية، تظهر بكثرة، وتخل بشدة بقدرة هذه الجينات على إنتاج البروتينات التي تمنع نمو الخلايا غير الطبيعية.

كما كشف البحث، يُعتقد أن العوامل البيئية قد تؤثر أيضًا في نشوء طفرات SGM. فمثلًا، وُجد في سرطان الرئة ارتباط بين طفرات SGM المرتبطة بالتبغ وعادات التدخين، مما يعني احتمال إمكانية الوقاية من هذه الطفرات.

عند مقارنة المرضى المعتادين على التدخين مع الخلايا السرطانية لدى الأشخاص الذين لم يدخنوا قط طوال حياتهم ومقارنة جينوماتها، لوحظ أن من لم يدخنوا قط لديهم عدد أقل من طفرات SGM المرتبطة بالتبغ. كما لم يظهر فرق واضح في كمية SGM بين من لا يزالون يدخنون ومن أقلعوا حديثًا، لكن كلتا المجموعتين احتوتا على طفرات SGM أكثر بكثير مقارنة بمن لم يدخنوا طوال حياتهم وبالمدخنين السابقين الذين أقلعوا منذ سنوات.

في أطلس جينوم السرطان (TCGA) أظهرت الفحوص أن عينات سرطان الرئة تحتوي في المتوسط على 10.5 طفرة SGM مرتبطة بتدخين التبغ في كل جينوم: وكُشفت طفرة واحدة على الأقل مقصرة للبروتين في %73 من السرطانات المدروسة، وعشر طفرات على الأقل في %39 منها.

أظهرت التحليلات الأكثر تفصيلًا أن تدخين التبغ عامل رئيسي لطفرات SGM، ليس فقط في سرطانات الرئة والرأس والعنق، بل أيضًا في سرطانات المريء الذي يتعرض للدخان مباشرة.

كما كشف فريق البحث طفرات SGM التي تقودها إنزيمات APOBEC في سرطانات الثدي والرأس والعنق التي يُعبَّر فيها عن جين APOBEC3A. وتُعد إنزيمات APOBEC عمومًا مكونات أساسية للدفاع المناعي المضاد للفيروسات وللتنوع الجسدي للأجسام المضادة، إذ تعطل الفيروسات بإحداث طفرات SGM في RNA الفيروسي.

وُجدت في عينات سرطان الثدي ذات التعبير المرتفع عن APOBEC3A طفرات SGM تقودها APOBEC أكثر بوضوح مقارنة بعينات السرطان ذات التعبير المنخفض.

أظهرت فحوص سرطانات الثدي في أطلس جينوم السرطان ارتباط عمليات APOBEC في المتوسط بـ1.1 طفرة SGM لكل عينة، ووُجد ذلك في ربع العينات المحللة. وكان هذا العبء أعلى في سرطانات الثدي المنتقلة؛ إذ كُشفت في المتوسط 2.3 طفرة SGM لكل عينة، وتأثرت %32 من العينات، مما يشير إلى احتمال استمرار نشاط APOBEC مدة أطول أو بمستويات أعلى في السرطانات المتقدمة.

من الحقائق المعروفة منذ سنوات أن التدخين يسبب طفرات DNA المؤدية إلى السرطان. لكن أصبح فهم هذا الأمر الآن أسهل من خلال طفرات SGM هذه. وقد يشجع ذلك الأشخاص كثيري التدخين ومرتفعي خطر السرطان على طلب الفحوص الصحية في وقت أبكر وبوتيرة أكبر.

كلما جُمعت بيانات أكثر تفصيلًا عن المعلومات الوراثية لمرضى السرطان، تشمل معلوماتهم البيئية ونمط حياتهم، تمكنا من فهم كيفية نشوء الطفرات الوراثية وتأثيرها في خلايانا بصورة أفضل. ورغم عدم كفاية معلوماتنا الحالية لإثبات هذه العلاقات بصورة قاطعة، يمكن للعلماء إجراء أبحاث جينية جديدة للسرطان تكشف كيف تؤثر بيئتنا وعاداتنا اليومية في جيناتنا وفي السرطان على المستوى الخلوي.

النتيجة

تقدم هذه الدراسة فهمًا جديدًا للآليات الأساسية المشاركة في نشوء السرطان، و«طفرات اكتساب التوقف» (SGM) في جينات حاسمة مثل TP53، ودور هذه الطفرات بين أسباب السرطان.

بحسب نتائج البحث، كلما زاد تعرض الشخص لدخان التبغ، ارتفع خطر اكتسابه مزيدًا من طفرات SGM. ويعزز ذلك الأدلة المتاحة على أن التعرض للتبغ أحد الأسباب الرئيسية للسرطان، وأحد الأسس التي ينبغي أن يُبنى عليها العلم لعلاج السرطان ومكافحته.

تُعد الرسائل الموجهة إلى السكان بشأن أضرار استخدام التبغ وسيلة الدفاع الأولى والأهم للوقاية من أنواع السرطان المرتبطة بالتبغ.

*

شرح الصورة: أُنشئت صورة المقال بواسطة ChatGPT 4.0 باستخدام الأمر التالي: «عمل تجريدي بالألوان المائية يعكس مفهوم آلية تسبب التدخين في السرطان."