Der Mechanismus, durch den Rauchen Krebs verursacht

Wie verursacht Rauchen Krebs?

Eine neue Studie zeigt, dass Rauchen schädliche Auswirkungen auf die Tumorsuppressorgene hat, die abnormes Zellwachstum in Schach halten.

Tabak verursacht genetische Veränderungen, die als „Stop-Gain-Mutationen“ (stop-gain mutations = SGM) bezeichnet werden. Diese Mutationen verhindern, dass die betreffenden Gene richtig funktionieren, und ermöglichen so die unkontrollierte Vermehrung von Krebszellen.

Die DNA-Analyse von mehr als 12.000 Tumorproben aus 18 Krebsarten zeigte, dass Rauchen diese Tumorsuppressorgene verkürzt und dadurch ihre normale Funktion erheblich vermindert.

Science Advances veröffentlichte die Studie am 3. November 2023. Ihr Hauptautor, der Experte für computergestützte Biologie und molekulare Genetik Dr. Jüri Reimand, erklärt: „Unsere Forschung zeigt, dass die Spuren, die Tabakkonsum in der DNA hinterlässt, schädliche proteinverkürzende Mutationen verursachen.“

Die Studie ergab außerdem, dass Lebensstilfaktoren wie Ernährung und Alkoholkonsum ähnliche schädliche Auswirkungen auf die DNA haben können.

Reimand berichtete zudem, dass sein Team durch APOBEC-Enzyme (apolipoprotein B mRNA editing catalytic polypeptide-like) verursachte SGM identifiziert habe. Diese Mutationen könnten „helfen, die Rolle der APOBEC-Enzyme bei der Tumorentstehung und -entwicklung aufzuklären“. APOBEC-vermittelte SGM wurden mit Brustkrebs und anderen Krebsarten in Verbindung gebracht.

Mehr Rauchen, mehr SGM

Die Forschenden untersuchten 12.341 Krebsgenome aus 18 verschiedenen Krebsarten und analysierten Mutationen in den proteincodierenden Bereichen. Dabei waren SGM häufig mit Faktoren wie Tabakrauchen, APOBEC-Enzymen und reaktiven Sauerstoffspezies verbunden.

Diese SGM-Mutationen traten häufig in Tumorsuppressorgenen wie TP53, FAT1 und APC auf. Sie beeinträchtigten die Fähigkeit dieser Gene erheblich, Proteine zu bilden, die das Wachstum abnormer Zellen verhindern.

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass auch Umweltfaktoren die Entstehung von SGM beeinflussen können. So wurde bei Lungenkrebs ein Zusammenhang zwischen tabakassoziierten SGM und Rauchgewohnheiten festgestellt. Dies könnte bedeuten, dass sich diese Mutationen verhindern lassen.

Beim Vergleich der Genome von Krebszellen rauchender Patienten mit denen von Menschen, die ihr Leben lang nie geraucht hatten, fanden sich bei den lebenslangen Nichtrauchern weniger tabakassoziierte SGM. Zwischen aktuell Rauchenden und Personen, die erst vor Kurzem aufgehört hatten, bestand dagegen kein deutlicher Unterschied in der SGM-Menge. Beide Gruppen wiesen jedoch wesentlich mehr SGM auf als lebenslange Nichtraucher und ehemalige Raucher, die bereits vor Jahren aufgehört hatten.

Auswertungen im Krebsgenomatlas (TCGA) ergaben, dass Lungenkrebsproben durchschnittlich 10,5 tabakassoziierte SGM pro Genom enthielten. In 73% der untersuchten Krebsfälle wurde mindestens eine und in 39% mindestens zehn proteinverkürzende Mutationen gefunden.

Weitergehende Analysen zeigten, dass Tabakrauchen nicht nur bei Lungenkrebs und Kopf-Hals-Tumoren, sondern auch bei Speiseröhrenkrebs, der dem Rauch direkt ausgesetzt ist, ein Hauptverursacher von SGM ist.

Darüber hinaus identifizierte das Forschungsteam APOBEC-vermittelte SGM in Brustkrebs und Kopf-Hals-Tumoren, in denen das APOBEC3A-Gen exprimiert wurde. Im Allgemeinen sind APOBEC-Enzyme wesentliche Bestandteile der antiviralen Immunabwehr und der somatischen Antikörperdiversität. Sie inaktivieren Viren, indem sie SGM in deren RNA erzeugen.

Brustkrebsproben mit hoher APOBEC3A-Expression enthielten deutlich mehr APOBEC-vermittelte SGM als Proben mit niedriger Expression.

Bei Brustkrebsproben im Krebsgenomatlas waren APOBEC-Prozesse durchschnittlich mit 1,1 SGM pro Probe verbunden. Dies betraf ein Viertel der analysierten Proben. Bei metastasiertem Brustkrebs war die Belastung höher: Im Mittel wurden 2,3 SGM pro Probe nachgewiesen, und 32% der Proben waren betroffen. Dies deutet darauf hin, dass die APOBEC-Aktivität bei fortgeschrittenem Krebs länger anhält oder stärker ausgeprägt ist.

Seit Jahren ist bekannt, dass Rauchen krebsverursachende DNA-Mutationen hervorruft. Durch diese SGM wird der Zusammenhang nun leichter verständlich. Dies könnte Menschen, die häufig rauchen und ein hohes Krebsrisiko haben, dazu bewegen, früher und häufiger Gesundheitsuntersuchungen wahrzunehmen.

Je mehr detaillierte genetische Informationen über Krebspatienten einschließlich ihrer Umwelt- und Lebensstilfaktoren gesammelt werden, desto besser werden wir verstehen, wie genetische Mutationen entstehen und unsere Zellen beeinflussen. Derzeit reichen die Informationen nicht aus, um diese Zusammenhänge eindeutig zu beweisen. Neue krebsgenetische Studien können jedoch aufzeigen, wie Umwelt und Alltagsgewohnheiten unsere Gene und Krebsprozesse auf Zellebene beeinflussen.

Fazit

Diese Studie liefert neue Einblicke in grundlegende Mechanismen der Krebsentstehung, in „Stop-Gain-Mutationen“ (SGM) kritischer Gene wie TP53 und in deren Rolle unter den Krebsursachen.

Den Ergebnissen zufolge steigt mit zunehmender Tabakrauchexposition das Risiko, mehr SGM zu erwerben. Dies stärkt die vorhandenen Belege dafür, dass Tabakexposition zu den wesentlichen Krebsursachen gehört und einen Grundpfeiler darstellt, auf den die Wissenschaft bei der Behandlung und Bekämpfung von Krebs aufbauen muss.

Informationen für die Bevölkerung über die Schäden des Tabakkonsums sind die erste und wichtigste Schutzmaßnahme zur Verhinderung tabakassoziierter Krebsarten.

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Bildbeschreibung: Die Abbildung zu diesem Artikel wurde von ChatGPT 4.0 mit folgendem Auftrag erstellt: „Ein abstraktes Aquarell, das den Mechanismus veranschaulicht, durch den Rauchen Krebs verursacht.“