Sigara İçmenin Kansere Neden Olma Mekanizması

Sigara Nasıl Kanser Yapar?

Yeni bir araştırma, sigara içmenin, anormal hücre büyümesini kontrol altında tutan tümör baskılayıcı genler üzerinde zararlı etkiler yarattığını ortaya koyuyor.

Tütün, "dur-kazan mutasyonları" (stop-gain mutations= SGM'ler) olarak bilinen genetik değişimlere neden oluyor; bu mutasyonlar, söz konusu genlerin düzgün çalışmasını engelliyor ve böylece kanser hücrelerinin kontrolsüz bir şekilde çoğalmasına yol açıyor.

12.000'den fazla, 18 çeşit kanser türüne ait tümör örneklerinden yapılan DNA analizi, tütün içmenin, bu tümör baskılayıcı genleri kısalttığını ve bu şekilde onların normal işlevlerini büyük ölçüde azalttığını ortaya çıkardı.

Science Advances dergisinde 3 Kasım 2023'te yayımlanan araştırmanın baş yazarı Hesaplamalı Biyoloji ve Moleküler Genetik Uzmanı Dr. Jüri Reimand şöyle ifade ediyor: "Araştırmamız, tütün tüketiminin DNA üzerinde bıraktığı izlerin, zararlı protein kısaltıcı mutasyonların oluşumuna neden olduğunu ortaya koymaktadır."

Araştırma ayrıca, diyet ve alkol tüketimi gibi yaşam tarzı faktörlerinin DNA üzerinde benzer zararlı etkiler yaratabileceğini ortaya koydu.

Ayrıca Reimand, ekibin APOBEC (apolipoprotein B mRNA düzenleyici katalitik polipeptid benzeri) enzimlerin etkisiyle oluşan SGM'leri saptadığını ve bu mutasyonların "APOBEC enzimlerinin tümör oluşumu ve gelişimindeki rolünü çözmeye yardımcı olabileceğini" söyledi. APOBEC tarafından yönlendirilen SGM'ler, meme ve diğer kanser türleriyle ilişkilendirilmiş durumdadır.

Daha Fazla Sigara, Daha Fazla SGM

Araştırmacılar, 18 farklı kanser türüne ait 12.341 kanser genomunu inceleyerek, protein kodlama özelliklerindeki mutasyonları analiz ettiler. Bulgulara göre, SGM'lerin, tütün içimi, APOBEC enzimleri ve reaktif oksijen türleri gibi etkenlerle sıkça ilişkili durumda olduğu bulundu.

Bu SGM mutasyonlarının, TP53, FAT1 ve APC gibi kanser tümör baskılayıcı genler üzerinde sıkça görüldüğü ve bu genlerin anormal hücrelerin büyümesini engelleyen proteinleri üretme yeteneğini ciddi şekilde bozduğu belirlendi.

Araştırmanın ortaya koyduğu üzere, çevresel faktörlerin de SGM mutasyonlarının oluşumunda etkili olabileceği düşünülüyor. Mesela, akciğer kanserinde tütünle ilişkili SGM'ler ve sigara içme alışkanlıkları arasında bir bağlantı tespit edildi ki bu da söz konusu mutasyonların önlenmesi mümkün olabileceği anlamına geliyor.

Sigara içme alışkanlığı olan hastalarla, hayatları boyunca hiç sigara içmemiş kişilerin kanser hücresi genomları karşılaştırıldığında, hiç sigara içmemiş olanlarda daha az tütünle ilişkili SGM'lerin bulunduğu gözlemlendi. Ayrıca, halen sigara içenlerle yakın zamanda sigarayı bırakmış kişiler arasında SGM miktarında belirgin bir fark bulunmazken, her iki grup da ömür boyu sigara içmemiş kişilere ve yıllar önce sigarayı bırakmış eski içicilere göre çok daha fazla SGM içeriyordu.

Kanser Genom Atlası'nda (TCGA) yapılan incelemelerde, akciğer kanseri örneklerinin ortalama olarak her bir genomda 10.5 tütün içimiyle ilişkili SGM içerdiği belirlendi: incelenen kanserlerin %73'ünde en az bir, %39'unda ise en az on adet protein kısaltan mutasyon tespit edilmiştir.

Yapılan daha detaylı analizler, tütün içiminin sadece akciğer kanserlerinde ve baş-boyun kanserlerinde değil, aynı zamanda dumana doğrudan maruz kalınan yemek borusu kanserlerinde de SGM'lerin ana etken olduğunu göstermiştir.

Ayrıca, araştırma ekibi, APOBEC3A geninin ifade edildiği meme ve baş-boyun kanserlerinde, APOBEC enzimleri tarafından yönlendirilen SGM'leri tespit etmiştir. Genelde, APOBEC enzimleri viral RNA'da SGM'ler oluşturarak virüsleri etkisiz hale getiren antiviral bağışıklık savunmasının ve somatik antikor çeşitliliğinin temel bileşenleridir.

APOBEC3A'nın yüksek oranda ifade edildiği meme kanseri örneklerinde, düşük ifade seviyesine sahip kanser örneklerine kıyasla belirgin olarak daha fazla APOBEC yönlendirmeli SGM bulunmuştur.

Kanser Genom Atlası'ndaki meme kanserlerinde yapılan incelemelerde, APOBEC süreçlerinin ortalama olarak örnekte 1.1 SGM ile ilişkilendirildiği ve analiz edilen örneklerin dörtte birinde bu duruma rastlandığı belirlendi. Metastatik meme kanserlerinde ise bu yük daha yüksek bulundu; ortalama olarak örnekte 2.3 SGM tespit edildi ve örneklerin %32'si etkilendi, bu durum ileri evre kanserlerde APOBEC aktivitesinin daha uzun süre veya daha yüksek seviyelerde olabileceğine işaret eder.

Yıllardır bilinen bir gerçek var ki o da sigara içiminin, kansere neden olan DNA mutasyonlarına yol açtığı. Ancak bu SGM'ler aracılığıyla konu şimdi daha kolay anlaşılabilir hale geldi. Bu durum, sık sık sigara içen ve yüksek kanser riski taşıyan bireylerin daha erken ve daha sık sağlık kontrolü için başvurmasını teşvik edebilir.

Kanser hastalarının genetik bilgileri üzerinde, onların çevresel ve yaşam tarzı bilgilerini de içerecek şekilde daha ayrıntılı veriler toplandıkça, genetik mutasyonların nasıl oluştuğunu ve hücrelerimizi nasıl etkilediğini daha iyi kavrayabileceğiz. Şu anda bu ilişkileri kesin olarak kanıtlayacak bilgilerimiz yetersiz olsa da, bilim insanları yeni kanser genetik araştırmaları yaparak, çevremizin ve günlük alışkanlıklarımızın genlerimiz ve kanserin hücresel düzeyde nasıl etkiler yarattığını ortaya çıkarabilirler.

Sonuç

Bu çalışma, kanserin oluşum sürecinde yer alan temel mekanizmalar ve TP53 gibi kritik genlerde meydana gelen "dur-kazan mutasyonları" (SGM'ler) ve bu mutasyonların kanserin nedenleri arasındaki rolüne dair yeni anlayışlar sunmaktadır.

Araştırmanın bulgularına göre, bir kişinin tütün dumanına ne kadar çok maruz kalması, o kadar fazla SGM edinme riskini artırmaktadır. Bu, tütün maruziyetinin kanserin başlıca sebeplerinden biri olduğuna ve kanseri tedavi etmek ve mücadele etmek için bilimin üzerine kurulması gereken temel taşlardan biri olduğuna dair mevcut kanıtları güçlendirmektedir.

Nüfusa yönelik olarak tütün kullanımının zararları konusunda verilen mesajlar, tütün ile ilişkili kanser türlerinin önlenmesi adına ilk ve en önemli savunma yöntemidir.

*

Görselin açıklaması: Yazının görseli ChatGPT 4.0 tarafından şu komut ile oluşturulmuştur: "Sigara içmenin kansere neden olma mekanizması konseptini yansıtan, soyut bir suluboya çalışması."