Mecanismul prin care fumatul provoacă apariția cancerului

Cum provoacă fumatul cancer?

Un nou studiu arată că fumatul are efecte nocive asupra genelor supresoare tumorale, care țin sub control creșterea anormală a celulelor.

Tutunul provoacă modificări genetice cunoscute sub denumirea de „mutații stop-gain” (stop-gain mutations = SGM); aceste mutații împiedică funcționarea corectă a genelor respective și permit astfel multiplicarea necontrolată a celulelor canceroase.

Analiza ADN-ului din peste 12000 de probe tumorale, provenite din 18 tipuri de cancer, a arătat că fumatul scurtează aceste gene supresoare tumorale și le reduce astfel considerabil funcția normală.

Science Advances a publicat studiul la 3 noiembrie 2023. Autorul principal, dr. Jüri Reimand, specialist în biologie computațională și genetică moleculară, explică: "Studiul nostru arată că urmele lăsate de consumul de tutun asupra ADN-ului determină apariția unor mutații nocive care trunchiază proteinele."

Studiul a arătat, de asemenea, că factori ai stilului de viață, precum alimentația și consumul de alcool, pot avea efecte nocive similare asupra ADN-ului.

Reimand a mai spus că echipa a identificat SGM produse prin acțiunea enzimelor APOBEC (asemănătoare polipeptidei catalitice de editare a ARNm al apolipoproteinei B) și că aceste mutații "ar putea ajuta la elucidarea rolului enzimelor APOBEC în apariția și dezvoltarea tumorilor". SGM generate de APOBEC au fost asociate cu cancerul de sân și cu alte tipuri de cancer.

Mai mult fumat, mai multe SGM

Cercetătorii au examinat 12341 de genomuri canceroase din 18 tipuri diferite de cancer, analizând mutațiile din regiunile care codifică proteine. Conform rezultatelor, SGM s-au dovedit frecvent asociate cu factori precum fumatul, enzimele APOBEC și speciile reactive de oxigen.

S-a constatat că aceste mutații SGM apar frecvent în TP53, FAT1 și APC, gene supresoare tumorale, și că afectează grav capacitatea acestor gene de a produce proteine care împiedică dezvoltarea celulelor anormale.

După cum arată studiul, se consideră că și factorii de mediu pot contribui la apariția mutațiilor SGM. De exemplu, în cancerul pulmonar a fost identificată o legătură între SGM asociate tutunului și obiceiul de a fuma, ceea ce înseamnă că aceste mutații ar putea fi prevenite.

Atunci când genomurile celulelor canceroase ale pacienților fumători au fost comparate cu cele ale persoanelor care nu au fumat niciodată în viață, la cei care nu fumaseră niciodată s-au observat mai puține SGM asociate tutunului. De asemenea, nu a existat o diferență semnificativă în numărul de SGM între fumătorii actuali și cei care renunțaseră recent, însă ambele grupuri aveau mult mai multe SGM decât persoanele care nu fumaseră niciodată și foștii fumători care renunțaseră cu ani în urmă.

În Atlasul Genomului Cancerului (TCGA) analizele au arătat că probele de cancer pulmonar conțineau, în medie, 10,5 SGM asociate fumatului per genom: în 73% dintre cancerele analizate a fost identificată cel puțin o mutație care trunchiază proteinele, iar în 39%, cel puțin zece.

Analizele mai detaliate au arătat că fumatul este principalul factor generator de SGM nu doar în cancerele pulmonare și în cancerele capului și gâtului, ci și în cancerele esofagiene, expuse direct fumului.

Echipa a identificat și SGM generate de enzimele APOBEC în cancerele de sân și ale capului și gâtului în care este exprimată gena APOBEC3A. În general, enzimele APOBEC sunt componente esențiale ale apărării imunitare antivirale, inactivând virusurile prin producerea de SGM în ARN-ul viral, precum și ale diversității somatice a anticorpilor.

În probele de cancer de sân cu niveluri ridicate ale expresiei APOBEC3A, au fost identificate semnificativ mai multe SGM generate de APOBEC decât în probele canceroase cu niveluri scăzute de expresie.

Analiza cancerelor de sân din Atlasul Genomului Cancerului a arătat că procesele APOBEC erau asociate, în medie, cu 1,1 SGM per probă, această situație fiind întâlnită într-un sfert dintre probele analizate. În cancerele mamare metastatice, încărcătura a fost mai mare: în medie, au fost identificate 2,3 SGM per probă, iar 32% dintre probe erau afectate, ceea ce sugerează că activitatea APOBEC ar putea dura mai mult sau ar putea fi mai intensă în cancerele avansate.

Se știe de ani de zile că fumatul provoacă mutații ale ADN-ului care duc la cancer. Totuși, prin intermediul acestor SGM, fenomenul a devenit acum mai ușor de înțeles. Acest lucru poate încuraja persoanele care fumează frecvent și prezintă un risc ridicat de cancer să solicite controale medicale mai devreme și mai des.

Pe măsură ce se colectează date genetice mai detaliate de la pacienții cu cancer, incluzând și informații despre mediu și stilul lor de viață, vom putea înțelege mai bine cum apar mutațiile genetice și cum ne afectează celulele. Deși informațiile de care dispunem în prezent nu sunt suficiente pentru a demonstra cu certitudine aceste relații, prin noi cercetări asupra geneticii cancerului, oamenii de știință ar putea arăta modul în care mediul și obiceiurile noastre zilnice influențează genele și cancerul la nivel celular.

Concluzie

Acest studiu oferă noi perspective asupra mecanismelor de bază implicate în apariția cancerului, a „mutațiilor stop-gain” (SGM) din gene esențiale precum TP53 și a rolului acestor mutații printre cauzele cancerului.

Conform rezultatelor studiului, cu cât o persoană este mai expusă fumului de tutun, cu atât crește riscul de a acumula mai multe SGM. Acest lucru consolidează dovezile existente că expunerea la tutun este una dintre principalele cauze ale cancerului și unul dintre reperele de bază pe care trebuie să se sprijine știința pentru a trata și combate cancerul.

Mesajele adresate populației cu privire la efectele nocive ale tutunului reprezintă prima și cea mai importantă linie de apărare pentru prevenirea tipurilor de cancer asociate tutunului.

*

Explicația imaginii: Imaginea articolului a fost creată de ChatGPT 4.0 cu următoarea instrucțiune: "O lucrare abstractă în acuarelă care ilustrează mecanismul prin care fumatul provoacă apariția cancerului."