سازوکار سرطان‌زایی سیگارکشیدن

سیگار چگونه سرطان ایجاد می‌کند؟

پژوهش تازه‌ای نشان می‌دهد سیگارکشیدن بر ژن‌های سرکوبگر تومور که رشد غیرطبیعی سلول را کنترل می‌کنند، اثر زیان‌آور دارد.

دخانیات سبب تغییرهای ژنتیکی موسوم به «جهش‌های ایجاد توقف» (stop-gain mutations= SGM) می‌شود؛ این جهش‌ها مانع عملکرد درست ژن‌های موردنظر می‌شوند و در نتیجه تکثیر کنترل‌نشده سلول‌های سرطانی را در پی دارند.

تحلیل DNA بیش از 12000 نمونه تومور از 18 نوع سرطان نشان داد مصرف دخانیات، این ژن‌های سرکوبگر تومور را کوتاه می‌کند و به این ترتیب عملکرد طبیعی آن‌ها را به‌شدت کاهش می‌دهد.

Science Advances در 3 نوامبر 2023 پژوهش را منتشر کرد. نویسنده اصلی، دکتر یوری ریماند، متخصص زیست‌شناسی محاسباتی و ژنتیک مولکولی، می‌گوید: «پژوهش ما نشان می‌دهد ردپای مصرف دخانیات بر DNA باعث ایجاد جهش‌های زیان‌آور کوتاه‌کننده پروتئین می‌شود.»

پژوهش همچنین نشان داد عوامل سبک زندگی مانند رژیم غذایی و مصرف الکل ممکن است اثر زیان‌آور مشابهی بر DNA بگذارند.

ریماند همچنین گفت گروهش SGMهای ایجادشده با اثر آنزیم‌های APOBEC (شبیه پلی‌پپتید کاتالیتیک ویرایشگر mRNA آپولیپوپروتئین B) را شناسایی کرده‌اند و این جهش‌ها «می‌توانند به روشن‌شدن نقش آنزیم‌های APOBEC در ایجاد و پیشرفت تومور کمک کنند». SGMهای هدایت‌شده توسط APOBEC با سرطان پستان و دیگر سرطان‌ها مرتبط شده‌اند.

سیگار بیشتر، SGM بیشتر

پژوهشگران با بررسی 12341 ژنوم سرطان از 18 نوع مختلف، جهش‌های ویژگی‌های کدکننده پروتئین را تحلیل کردند. یافته‌ها نشان داد SGMها اغلب با عواملی مانند مصرف دخانیات، آنزیم‌های APOBEC و گونه‌های فعال اکسیژن مرتبط‌اند.

این جهش‌های SGM در ژن‌های سرکوبگر تومور مانند TP53، FAT1 و APC شایع بودند و توان این ژن‌ها برای تولید پروتئین‌های جلوگیری‌کننده از رشد سلول غیرطبیعی را به‌شدت مختل می‌کردند.

بر اساس پژوهش، عوامل محیطی نیز ممکن است در ایجاد SGM مؤثر باشند. برای نمونه، در سرطان ریه ارتباطی میان SGM مرتبط با دخانیات و عادت سیگارکشیدن یافت شد که نشان می‌دهد پیشگیری از این جهش‌ها ممکن است امکان‌پذیر باشد.

در مقایسه ژنوم سلول سرطانی بیماران سیگاری با سلول سرطانی افرادی که هرگز در زندگی سیگار نکشیده‌اند ، مشاهده شد افراد غیرسیگاری SGM مرتبط با دخانیات کمتری دارند. همچنین تفاوت مشخصی در میزان SGM میان سیگاری‌های فعلی و ترک‌کردگان اخیر نبود؛ اما هر دو گروه از افراد هرگزسیگاری و کسانی که سال‌ها پیش ترک کرده‌اند SGM بسیار بیشتری داشتند.

در اطلس ژنوم سرطان (TCGA) مشخص شد نمونه‌های سرطان ریه به‌طور متوسط در هر ژنوم 10,5 مورد SGM مرتبط با دخانیات دارند؛ در 73% از سرطان‌های بررسی‌شده دست‌کم یک و در 39% دست‌کم ده جهش کوتاه‌کننده پروتئین شناسایی شد.

تحلیل دقیق‌تر نشان داد مصرف دخانیات نه‌تنها در سرطان ریه و سر و گردن، بلکه در سرطان مریِ مستقیماً در معرض دود نیز عامل اصلی SGM است.

گروه پژوهش همچنین در سرطان‌های پستان و سر و گردن با بیان ژن APOBEC3A، SGMهای هدایت‌شده توسط آنزیم‌های APOBEC را یافت. معمولاً آنزیم‌های APOBEC اجزای اصلی دفاع ایمنی ضدویروسی و تنوع سوماتیک آنتی‌بادی هستند که با ایجاد SGM در RNA ویروس، آن را بی‌اثر می‌کنند.

در نمونه‌های سرطان پستان با بیان بالای APOBEC3A، SGMهای هدایت‌شده توسط APOBEC به‌طور مشخص از نمونه‌های با بیان پایین بیشتر بود.

در بررسی سرطان پستان اطلس ژنوم سرطان، فرایندهای APOBEC به‌طور متوسط با 1,1 مورد SGM در هر نمونه مرتبط بود و در یک‌چهارم نمونه‌ها دیده شد. در سرطان پستان متاستاتیک بار بیشتر بود؛ به‌طور متوسط 2,3 مورد SGM در هر نمونه یافت شد و 32% از نمونه‌ها درگیر بودند. این ممکن است نشان دهد فعالیت APOBEC در سرطان پیشرفته طولانی‌تر یا بیشتر است.

سال‌هاست می‌دانیم سیگار باعث جهش‌های DNA سرطان‌زا می‌شود. اما اکنون با این SGMها موضوع قابل‌درک‌تر شده است. این وضعیت می‌تواند افراد با مصرف مکرر سیگار و خطر بالای سرطان را به بررسی سلامت زودتر و مکررتر تشویق کند.

با گردآوری داده دقیق‌تر درباره اطلاعات ژنتیکی بیماران سرطان همراه با محیط و سبک زندگی آن‌ها، بهتر خواهیم فهمید جهش‌ها چگونه شکل می‌گیرند و بر سلول‌ها اثر می‌گذارند. اگرچه اکنون برای اثبات قطعی این روابط اطلاعات کافی نداریم، پژوهش‌های تازه ژنتیکی سرطان می‌توانند اثر محیط و عادت‌های روزانه بر ژن‌ها و سرطان در سطح سلولی را آشکار کنند.

نتیجه

این مطالعه بینش تازه‌ای درباره سازوکارهای اصلی ایجاد سرطان، «جهش‌های ایجاد توقف» (SGM) در ژن‌های مهمی مانند TP53 و نقش آن‌ها در علت‌های سرطان ارائه می‌کند.

بر اساس یافته‌ها، هرچه فرد بیشتر در معرض دود دخانیات باشد، خطر کسب SGM بیشتر است. این موضوع شواهد موجود درباره دخانیات به‌عنوان یکی از علت‌های اصلی سرطان را تقویت می‌کند و یکی از پایه‌های علمی درمان و مقابله با سرطان است.

پیام‌های عمومی درباره زیان مصرف دخانیات، نخستین و مهم‌ترین روش دفاع برای پیشگیری از سرطان‌های مرتبط با دخانیات هستند.

*

توضیح تصویر: تصویر مقاله به‌وسیله ChatGPT 4.0 با دستور زیر ساخته شده است: «اثر انتزاعی آبرنگ با مفهوم سازوکار سرطان‌زایی سیگارکشیدن.»