Механизм, посредством которого курение вызывает рак

Как курение вызывает рак?

Новое исследование показывает вредное влияние курения на гены-супрессоры опухолей, контролирующие аномальный клеточный рост.

Табак вызывает генетические изменения, известные как мутации с появлением стоп-кодона (stop-gain mutations = SGM); эти мутации нарушают нормальную работу указанных генов, позволяя раковым клеткам бесконтрольно размножаться.

Анализ ДНК более 12000 образцов опухолей 18 видов рака показал, что курение укорачивает эти гены-супрессоры опухолей и тем самым значительно снижает их нормальную функцию.

В журнале Science Advances 3 ноября 2023 года опубликовано исследование, ведущий автор которого, специалист по вычислительной биологии и молекулярной генетике доктор Jüri Reimand, пояснил: «Наша работа показывает, что следы, которые употребление табака оставляет в ДНК, приводят к образованию вредных мутаций, укорачивающих белки.»

Исследование также показало, что такие факторы образа жизни, как питание и употребление алкоголя, могут оказывать сходное вредное воздействие на ДНК.

Кроме того, Reimand сообщил, что команда выявила SGM, возникающие под действием ферментов APOBEC (аполипопротеин B мРНК-редактирующие каталитические полипептидоподобные ферменты), и что эти мутации «могут помочь раскрыть роль ферментов APOBEC в возникновении и развитии опухолей». SGM, обусловленные APOBEC, уже связаны с раком молочной железы и другими опухолями.

Больше курения — больше SGM

Исследователи изучили 12341 раковый геном 18 разных видов опухолей, проанализировав мутации белок-кодирующих последовательностей. SGM часто оказались связаны с курением, ферментами APOBEC и активными формами кислорода.

Установлено, что мутации SGM часто возникают в TP53, FAT1 и APC — генах-супрессорах опухолей, — серьёзно нарушая их способность производить белки, препятствующие росту аномальных клеток.

По результатам исследования предполагается, что факторы окружающей среды также влияют на появление SGM. Например, при раке лёгкого обнаружена связь между обусловленными табаком SGM и привычкой курить, что указывает на возможную предотвратимость этих мутаций.

При сравнении геномов раковых клеток у курящих пациентов и людей, никогда в жизни не куривших, у последних обнаружили меньше SGM, связанных с табаком. При этом у продолжающих курить и недавно бросивших не было заметной разницы в количестве SGM, но в обеих группах их было намного больше, чем у никогда не куривших и у бывших курильщиков, отказавшихся от табака много лет назад.

В Атласе ракового генома (TCGA) установлено, что образцы рака лёгкого содержали в среднем 10,5 связанных с курением SGM на геном: по крайней мере одна укорачивающая белок мутация была в 73% исследованных опухолей, а не менее десяти — в 39%.

Более подробный анализ показал, что курение является основным фактором SGM не только при раке лёгкого и опухолях головы и шеи, но и при раке пищевода, непосредственно подвергающегося воздействию дыма.

Также команда выявила SGM, обусловленные ферментами APOBEC, при раке молочной железы и опухолях головы и шеи с экспрессией гена APOBEC3A. В норме ферменты APOBEC — важные компоненты противовирусной защиты и соматического разнообразия антител: они инактивируют вирусы, создавая SGM в вирусной РНК.

В образцах рака молочной железы с высокой экспрессией APOBEC3A было значительно больше SGM, обусловленных APOBEC, чем в образцах с низкой экспрессией.

Анализ рака молочной железы в Атласе ракового генома показал, что процессы APOBEC были связаны в среднем с 1,1 SGM на образец и наблюдались у четверти образцов. При метастатическом раке молочной железы эта нагрузка была выше: в среднем 2,3 SGM на образец, с затронутыми 32% образцов. Это указывает на возможную более длительную или более высокую активность APOBEC при распространённом раке.

Давно известно, что курение вызывает мутации ДНК, приводящие к раку. Теперь роль SGM делает этот процесс более понятным. Это может побудить часто курящих людей с высоким риском рака раньше и чаще обращаться для медицинского обследования.

По мере накопления более подробных генетических данных о пациентах вместе с информацией об окружающей среде и образе жизни мы сможем лучше понимать, как возникают мутации и как они влияют на клетки. Хотя пока данных для окончательного доказательства этих связей недостаточно, новые генетические исследования рака помогут раскрыть влияние окружающей среды и повседневных привычек на гены и рак на клеточном уровне.

Заключение

Исследование углубляет понимание ключевых механизмов возникновения рака, мутаций с появлением стоп-кодона (SGM) в критических генах, таких как TP53, и их роли среди причин рака.

Согласно результатам, чем сильнее воздействие табачного дыма на человека, тем выше риск приобретения SGM. Это усиливает имеющиеся доказательства того, что табак — одна из основных причин рака и один из ключевых вопросов, на которых должна основываться наука о лечении и борьбе с раком.

Информирование населения о вреде табака — первая и важнейшая линия защиты для предотвращения связанных с ним видов рака.

*

Пояснение к изображению: изображение статьи создано ChatGPT 4.0 по следующему запросу: «Абстрактная акварель, отражающая механизм, посредством которого курение вызывает рак.»