Siqaretin xərçəngə səbəb olma mexanizmi

Siqaret necə xərçəng yaradır?

Yeni tədqiqat siqaretin anormal hüceyrə böyüməsini nəzarətdə saxlayan şiş basqılayıcı genlərə zərərli təsir göstərdiyini ortaya qoyur.

Tütün "sonlandırıcı kodon qazandıran mutasiyalar" (stop-gain mutations= SGM-lər) kimi tanınan genetik dəyişikliklərə səbəb olur. Bu mutasiyalar həmin genlərin düzgün işləməsinə mane olur və beləliklə xərçəng hüceyrələrinin nəzarətsiz çoxalmasına gətirib çıxarır.

18 xərçəng növünə aid 12000-dən çox şiş nümunəsində aparılan DNA analizi tütün çəkməyin bu şiş basqılayıcı genləri qısaltdığını və bununla onların normal fəaliyyətini böyük dərəcədə azaltdığını aşkar etdi.

Science Advances jurnalında 3 noyabr 2023-cü ildə dərc edilən tədqiqatın baş müəllifi, hesablama biologiyası və molekulyar genetika mütəxəssisi Dr. Jüri Reimand belə deyir: "Tədqiqatımız tütün istifadəsinin DNA üzərində buraxdığı izlərin zərərli, zülalı qısaldan mutasiyaların yaranmasına səbəb olduğunu göstərir."

Tədqiqat həmçinin qidalanma və alkoqol qəbulu kimi həyat tərzi amillərinin DNA üzərində oxşar zərərli təsir yarada biləcəyini ortaya qoydu.

Reimand həmçinin komandanın APOBEC (apolipoprotein B mRNA redaktəedici katalitik polipeptidəbənzər) fermentlərinin təsiri ilə yaranan SGM-ləri müəyyən etdiyini və bu mutasiyaların "APOBEC fermentlərinin şişin yaranması və inkişafındakı rolunu anlamağa kömək edə biləcəyini" bildirdi. APOBEC-in yönləndirdiyi SGM-lər süd vəzi və digər xərçəng növləri ilə əlaqələndirilib.

Daha çox siqaret, daha çox SGM

Tədqiqatçılar 18 fərqli xərçəng növünə aid 12341 xərçəng genomunu araşdıraraq zülal kodlaşdırma xüsusiyyətlərindəki mutasiyaları analiz etdilər. Tapıntılara görə, SGM-lər çox vaxt tütün çəkmə, APOBEC fermentləri və reaktiv oksigen növləri kimi amillərlə əlaqəli idi.

Bu SGM mutasiyalarının TP53, FAT1 və APC kimi şiş basqılayıcı genlərdə tez-tez baş verdiyi və həmin genlərin anormal hüceyrələrin böyüməsinin qarşısını alan zülallar istehsal etmək qabiliyyətini ciddi şəkildə pozduğu müəyyən edildi.

Tədqiqatın göstərdiyi kimi, ətraf mühit amillərinin də SGM mutasiyalarının yaranmasına təsir göstərə biləcəyi düşünülür. Məsələn, ağciyər xərçəngində tütünlə bağlı SGM-lər və siqaret çəkmə vərdişləri arasında əlaqə aşkar edildi. Bu da həmin mutasiyaların qarşısının alına biləcəyini göstərir.

Siqaret çəkmə vərdişi olan xəstələrlə həyatı boyu heç siqaret çəkməmiş insanların xərçəng hüceyrəsi genomları müqayisə edildikdə heç vaxt siqaret çəkməyənlərdə tütünlə əlaqəli SGM-lərin daha az olduğu müşahidə edildi. Bundan əlavə, hələ də siqaret çəkənlərlə yaxın zamanda siqareti tərgitmiş şəxslər arasında SGM miqdarında əhəmiyyətli fərq yox idi. Lakin hər iki qrupda həyatı boyu siqaret çəkməyənlərə və illər əvvəl siqareti tərgitmiş keçmiş çəkənlərə nisbətən xeyli çox SGM var idi.

Xərçəng Genomu Atlasında (TCGA) aparılan araşdırmalarda ağciyər xərçəngi nümunələrinin orta hesabla hər genomda tütün çəkmə ilə əlaqəli 10,5 SGM ehtiva etdiyi müəyyən edildi: araşdırılan xərçənglərin 73%-ündə ən azı bir, 39%-unda isə ən azı on zülalqısaldıcı mutasiya aşkar edildi.

Daha ətraflı analizlər tütün çəkməyin yalnız ağciyər və baş-boyun xərçənglərində deyil, həm də tüstüyə birbaşa məruz qalan qida borusu xərçənglərində SGM-lərin əsas amili olduğunu göstərdi.

Tədqiqat qrupu həmçinin APOBEC3A geninin ifadə olunduğu süd vəzi və baş-boyun xərçənglərində APOBEC fermentlərinin yönləndirdiyi SGM-ləri müəyyən etdi. Ümumiyyətlə, APOBEC fermentləri virus RNA-sında SGM-lər yaradaraq virusları təsirsizləşdirən antiviral immun müdafiənin və somatik anticisim müxtəlifliyinin əsas komponentləridir.

APOBEC3A-nın yüksək səviyyədə ifadə olunduğu süd vəzi xərçəngi nümunələrində aşağı ifadə səviyyəli nümunələrə nisbətən əhəmiyyətli dərəcədə daha çox APOBEC yönləndirməli SGM aşkar edildi.

Xərçəng Genomu Atlasındakı süd vəzi xərçənglərinin araşdırılmasında APOBEC proseslərinin orta hesabla hər nümunədə 1,1 SGM ilə əlaqəli olduğu və analiz edilən nümunələrin dörddə birində buna rast gəlindiyi müəyyən edildi. Metastatik süd vəzi xərçənglərində isə bu yük daha yüksək idi; orta hesabla hər nümunədə 2,3 SGM aşkar edildi və nümunələrin 32%-si təsirlənmişdi. Bu, irəliləmiş xərçənglərdə APOBEC aktivliyinin daha uzun müddət və ya daha yüksək səviyyədə ola biləcəyinə işarə edir.

İllərdir məlum olan həqiqət siqaret çəkməyin xərçəngə səbəb olan DNA mutasiyaları yaratmasıdır. Lakin bu SGM-lər vasitəsilə məsələ indi daha aydın başa düşülür. Bu, tez-tez siqaret çəkən və yüksək xərçəng riski daşıyan insanları daha erkən və daha tez-tez sağlamlıq müayinələrinə müraciət etməyə təşviq edə bilər.

Xərçəng xəstələrinin genetik məlumatları ilə yanaşı ətraf mühit və həyat tərzi məlumatları da daxil olmaqla daha ətraflı məlumat toplandıqca genetik mutasiyaların necə yarandığını və hüceyrələrimizə necə təsir etdiyini daha yaxşı anlayacağıq. Hazırda bu əlaqələri qəti sübut etməyə məlumatımız kifayət etməsə də, alimlər yeni xərçəng genetikası tədqiqatları apararaq ətraf mühitimizin və gündəlik vərdişlərimizin genlərimizə və xərçəngə hüceyrə səviyyəsində necə təsir etdiyini ortaya çıxara bilərlər.

Nəticə

Bu tədqiqat xərçəngin yaranmasında iştirak edən əsas mexanizmlər, TP53 kimi kritik genlərdə baş verən "sonlandırıcı kodon qazandıran mutasiyalar" (SGM-lər) və onların xərçəngin səbəbləri arasındakı rolu haqqında yeni anlayışlar təqdim edir.

Tədqiqatın tapıntılarına görə, insanın tütün tüstüsünə daha çox məruz qalması daha çox SGM qazanma riskini artırır. Bu, tütünə məruz qalmanın xərçəngin başlıca səbəblərindən biri olduğuna dair mövcud sübutları gücləndirir və xərçəngi müalicə etmək və onunla mübarizə aparmaq üçün elmin əsaslanmalı olduğu təməl daşlarından biridir.

Əhaliyə tütün istifadəsinin zərərləri barədə verilən mesajlar tütünlə əlaqəli xərçəng növlərinin qarşısının alınmasında ilk və ən vacib müdafiə üsuludur.

*

Vizualın izahı: Yazının vizualı ChatGPT 4.0 tərəfindən bu əmrlə yaradılıb: "Siqaretin xərçəngə səbəb olma mexanizmi anlayışını əks etdirən abstrakt akvarel işi."