إردافيتينيب ينال موافقة FDA جديدة لعلاج سرطان المثانة المتقدم

للبالغين ذوي تغيرات FGFR3 وسرطان ظهارة بولية متقدم موضعيًا أو نقيلي، نال إردافيتينيب (Balversa, Janssen Biotech) موافقة FDA في 19 يناير 2024.

وفق الموافقة الجديدة، يُشترط لدى متلقي إردافيتينيب تقدم السرطان رغم علاج جهازي سابق بخط واحد على الأقل. ولا يُنصح باستخدامه للمؤهلين للعلاج المناعي PD-1 أو PD-L1 الذين لم يتلقوه بعد. وتوسع موافقة FDA الأخيرة نطاق الموافقة المعجلة الممنوحة في 2019 لمرضى سرطان الظهارة البولية النقيلي ذوي تغيرات FGFR3 أو FGFR2 بعد الكيميائي البلاتيني، وتغير الاستطبابات العلاجية المحددة سابقًا.

ما إردافيتينيب (Balversa) وآليته؟

علاج موجه لمستقبلات عامل نمو الأرومات الليفية (FGFR) المتغيرة بخلايا سرطان الظهارة البولية. وطبيعيًا تنشط بارتباط روابط نوعية، أي عوامل نمو، خارج الخلية، وتُحفز مسارات تنظم النمو والتكاثر. لكن تغيرات جيناتها، كتضخيم الجين والانتقال الكروموسومي والتضفير البديل والطفرات النقطية، قد تنشطها باستمرار دون روابط وتسبب تكاثرًا غير مضبوط.

يستهدف المستقبلات غير الطبيعية ويمنع مسارات الإشارة فيثبط نمو السرطان وانتشاره. وتمثل الدائرة الخضراء بالصورة Balversa المرتبط بـ FGFR المتغير بغشاء الخلية، فيوقف الإشارة ويمنع النمو.

موافقة FDA المستمدة من BLC3001

قُيمت الفعالية بالموافقة المعجلة في 2019 ضمن مرضى أقل وبيانات أقل تفصيلًا. أما الجديدة فتستند لدراسة واسعة شملت 266 مريضًا.

تستند الموافقة الجديدة لنتائج دراسة BLC3001. وفيها وُزع المرضى عشوائيًا لإردافيتينيب أو الكيميائي، دوسيتاكسيل أو فينفلونين. وكشفت تحسنًا ذا دلالة إحصائية مقارنة بالكيميائي في OS، أي البقاء الكلي، وPFS، أي دون تقدم المرض، وORR، أي معدل الاستجابة الموضوعية.

قُيمت الفعالية لدى مختارين بتغيرات FGFR3 تلقوا سابقًا 1-2 خط جهازي، أحدها على الأقل مناعي، وعددهم 266 مريض سرطان ظهارة بولية نقيلي، ضمن BLC3001 المجموعة 1.

في التجربة العشوائية المفتوحة، وُزعوا بنسبة 1:1 لإردافيتينيب أو كيميائي يختاره الباحث، دوسيتاكسيل أو فينفلونين. وطُبقت طبقية بحسب المنطقة والأداء والنقائل الحشوية أو العظمية. ولدى %75 كُشفت تغيرات FGFR3 بمختبر مركزي عبر therascreen FGFR RGQ RT-PCR kit (Qiagen)، والباقون بفحوص تسلسل الجيل التالي محليًا.

كان البقاء الكلي (OS) مقياس الفعالية الرئيسي. وكان PFS بتقييم الباحث والاستجابة الموضوعية (ORR) من المقاييس الأخرى.

ثبت تحسن OS وPFS وORR بإردافيتينيب دلالة إحصائية مقارنة بالكيميائي.

النتائج

• وسيط OS لدى إردافيتينيب، 12.1 شهرًا (مجال الثقة بنسبة 95: 10.3, 16.4)، وللكيميائي، 7.8 أشهر (مجال الثقة بنسبة 95: 6.5, 11.1) (نسبة المخاطر [HR] 0.64 [مجال الثقة بنسبة 95: 0.47, 0.88]; قيمة p=0.0050).
• وسيط PFS لدى إردافيتينيب، 5.6 أشهر (مجال الثقة بنسبة 95: 4.4, 5.7)، وللكيميائي، 2.7 شهرًا (مجال الثقة بنسبة 95: 1.8, 3.7) (HR 0.58 [مجال الثقة بنسبة 95: 0.44, 0.78]; قيمة p=0.0002).
• ORR المؤكدة لدى إردافيتينيب، %35.3 (مجال الثقة بنسبة 95: 27.3, 43.9)، وللكيميائي، %8.5كما بلغت (مجال الثقة بنسبة 95: 4.3, 14.6) (قيمة p<0.001).

أشيع الآثار والشذوذات المختبرية (> %20) ارتفاع الفوسفات واضطراب الأظافر والإسهال والتهاب الفم وارتفاع الفوسفاتاز القلوية وانخفاض الهيموغلوبين وارتفاع ناقلتي أمين الألانين والأسبارتات ونقص الصوديوم وارتفاع الكرياتينين وجفاف الفم وانخفاض الفوسفات ومتلازمة احمرار وألم الراحتين والأخمصين واضطراب التذوق والتعب وجفاف الجلد والإمساك ونقص الشهية وارتفاع الكالسيوم وتساقط الشعر وجفاف العين وارتفاع البوتاسيوم ونقص الوزن.

الجرعة الموصى بها فمويًا مرة يوميًا 8 mg، ويمكن بحسب التحمل، بما فيه فرط فوسفات الدم، رفعها خلال 14 إلى 21 يومًا إلى 9 mg مرة يوميًا. ويستمر العلاج حتى التقدم أو سمية غير مقبولة.