Эрдафитиниб получил новое одобрение FDA для лечения распространённого рака мочевого пузыря

19 января 2024 года эрдафитиниб (Balversa, Janssen Biotech) получил одобрение Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) для взрослых пациентов с местнораспространённой или метастатической уротелиальной карциномой (раком мочевых путей) с генетическими изменениями FGFR3.

По новому одобрению, для назначения эрдафитиниба требуется прогрессирование рака после как минимум одной ранее проведённой линии системной терапии. Препарат не рекомендуется пациентам, подходящим для иммунотерапии PD-1 или PD-L1, но ещё не получавшим её. Последнее одобрение FDA расширяет рамки ускоренного одобрения 2019 года для метастатического уротелиального рака с изменениями FGFR3 или FGFR2 после платиновой химиотерапии и изменяет ранее установленные показания.

Что такое эрдафитиниб (Balversa) и как он действует?

Эрдафитиниб — таргетная терапия, направленная на изменённые рецепторы фактора роста фибробластов (FGFR) в уротелиальных опухолевых клетках. В норме FGFR активируются при связывании специфических внеклеточных лигандов — факторов роста — и запускают внутриклеточные сигнальные пути, регулирующие рост и размножение клеток. Однако изменения генов FGFR в некоторых опухолях, например амплификация, хромосомные транслокации, альтернативный сплайсинг или точечные мутации, приводят к постоянной активации FGFR независимо от лиганда и неконтролируемому размножению клеток.

Эрдафитиниб воздействует на аномальные FGFR, блокирует внутриклеточные сигнальные пути и тем самым подавляет рост и распространение опухолевых клеток. На изображении Balversa (эрдафитиниб), обозначенный зелёным кругом, связывается с изменённым FGFR в клеточной мембране, останавливая передачу сигнала и подавляя рост опухолевых клеток.

Одобрение FDA на основании исследования BLC3001

Ускоренное одобрение 2019 года оценивало эффективность на меньшей группе пациентов и на основе менее подробных клинических данных. Новое одобрение основано на результатах масштабного исследования с участием 266 пациентов.

Оно опирается на BLC3001, в котором пациентов рандомизировали на эрдафитиниб или химиотерапию доцетакселом либо винфлунином. Эрдафитиниб статистически значимо улучшал общую выживаемость (OS), выживаемость без прогрессирования (PFS) и частоту объективного ответа (ORR) по сравнению с химиотерапией.

Эффективность эрдафитиниба оценивалась в группе 1 исследования BLC3001 у 266 пациентов с метастатическим уротелиальным раком, определёнными изменениями FGFR3 и предшествующими 1-2 линиями системной терапии, как минимум одна из которых была иммунотерапией.

В этом рандомизированном открытом исследовании пациентов распределяли 1:1 на эрдафитиниб или химиотерапию по выбору исследователя — доцетаксел либо винфлунин. Рандомизацию стратифицировали по региону, функциональному статусу и наличию висцеральных или костных метастазов. У 75% изменения FGFR3 выявляли в центральной лаборатории с помощью набора therascreen FGFR RGQ RT-PCR kit (Qiagen), у остальных — локальными тестами секвенирования нового поколения.

Основным показателем эффективности была общая выживаемость (OS). Другими показателями служили PFS и ORR по оценке исследователя.

Эрдафитиниб статистически значимо улучшал OS, PFS и ORR по сравнению с химиотерапией.

Результаты

• Медиана OS при эрдафитинибе составила 12,1 месяца (ДИ с уровнем доверия 95 процентов: 10,3, 16,4), а при химиотерапии — 7,8 месяца (ДИ с уровнем доверия 95 процентов: 6,5, 11,1), отношение рисков [HR] 0,64 [ДИ с уровнем доверия 95 процентов: 0,47, 0,88]; p=0,0050.
• Медиана PFS при эрдафитинибе составила 5,6 месяца (ДИ с уровнем доверия 95 процентов: 4,4, 5,7), а при химиотерапии — 2,7 месяца (ДИ с уровнем доверия 95 процентов: 1,8, 3,7), HR 0,58 [ДИ с уровнем доверия 95 процентов: 0,44, 0,78]; p=0,0002.
• Подтверждённая ORR при эрдафитинибе составила 35,3% (ДИ с уровнем доверия 95 процентов: 27,3, 43,9), а при химиотерапии — 8,5% (ДИ с уровнем доверия 95 процентов: 4,3, 14,6); p<0,001.

Наиболее частые (> 20%) побочные эффекты и лабораторные отклонения включали повышение фосфата, изменения ногтей, диарею, стоматит, повышение щелочной фосфатазы, снижение гемоглобина, повышение аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы, снижение натрия, повышение креатинина, сухость во рту, снижение фосфата, ладонно-подошвенный синдром, нарушение вкуса, утомляемость, сухость кожи, запор, снижение аппетита, повышение кальция, алопецию, сухость глаз, повышение калия и снижение веса.

Рекомендуемая доза эрдафитиниба — 8 mg внутрь один раз в день. В зависимости от переносимости, включая гиперфосфатемию, через 14–21 день её можно увеличить до 9 mg один раз в день. Лечение продолжают до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.