ერდაფიტინიბმა შორსწასული შარდის ბუშტის კიბოსთვის FDA-ის ახალი დამტკიცება მიიღო

ერდაფიტინიბმა (Balversa, Janssen Biotech) FGFR3 გენეტიკური ცვლილებებისა და ადგილობრივად შორსწასული ან მეტასტაზური უროთელური კარცინომის (საშარდე გზების კიბოს) მქონე ზრდასრულებისთვის აშშ-ის სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციის (FDA) დამტკიცება 19 იანვარს, 2024 წელს მიიღო.

ახალი დამტკიცებით, ერდაფიტინიბის მიმღები პაციენტის კიბო მანამდე ჩატარებული სულ მცირე ერთი ხაზის სისტემური მკურნალობის მიუხედავად უნდა პროგრესირებულიყო. მისი გამოყენება არ არის რეკომენდებული PD-1 ან PD-L1 იმუნოთერაპიისთვის შესაფერის პაციენტებში, რომლებსაც ეს მკურნალობა ჯერ არ მიუღიათ. FDA-ის ეს ბოლო გადაწყვეტილება აფართოებს 2019 წლის დაჩქარებული დამტკიცების ფარგლებს, რომელიც პლატინაზე დაფუძნებული ქიმიოთერაპიის შემდეგ FGFR3 ან FGFR2 ცვლილებების მქონე მეტასტაზური უროთელური კარცინომისთვის გაიცა, და ადრე განსაზღვრულ ჩვენებებს ცვლის.

რა არის ერდაფიტინიბი (Balversa) და როგორ მოქმედებს?

ერდაფიტინიბი უროთელური კიბოს უჯრედებში შეცვლილ ფიბრობლასტის ზრდის ფაქტორის რეცეპტორებზე (FGFR) დამიზნებული მკურნალობაა. ჩვეულებრივ, FGFR უჯრედგარეთა სპეციფიკური ლიგანდების (ზრდის ფაქტორების) მიერთებით აქტიურდება და უჯრედშიდა სასიგნალო გზების გააქტიურებით ზრდასა და გამრავლებას არეგულირებს. თუმცა ზოგ კიბოს უჯრედში FGFR გენების ცვლილებები (ამპლიფიკაცია, ქრომოსომული ტრანსლოკაცია, ალტერნატიული თანმიმდევრობის მოვლენები ან წერტილოვანი მუტაციები) რეცეპტორის ლიგანდისგან დამოუკიდებელ მუდმივ გააქტიურებასა და უკონტროლო გამრავლებას იწვევს.

ერდაფიტინიბი ასეთი პათოლოგიური FGFR-ების დამიზნებით უჯრედშიდა სასიგნალო გზებს ბლოკავს და ამით კიბოს უჯრედების ზრდასა და გავრცელებას თრგუნავს. სურათზე მწვანე წრით ნაჩვენები Balversa (ერდაფიტინიბი) უჯრედის მემბრანაზე შეცვლილ FGFR-ს უკავშირდება, სასიგნალო გზების მუშაობას აჩერებს და კიბოს უჯრედების ზრდას უშლის ხელს.

BLC3001 კვლევით მიღებული FDA დამტკიცება

2019 წლის დაჩქარებული დამტკიცება წამლის ეფექტიანობას უფრო მცირე ჯგუფსა და ნაკლებად დეტალურ კლინიკურ მონაცემებზე აფასებდა. ახალი დამტკიცება კი 266 პაციენტის მონაწილე ფართო კლინიკური კვლევის შედეგებს ეფუძნება.

ახალი დამტკიცება BLC3001 კვლევის შედეგებზეა დაფუძნებული. პაციენტები რანდომიზებულად განაწილდნენ ერდაფიტინიბის ან ქიმიოთერაპიის (დოცეტაქსელი ან ვინფლუნინი) მისაღებად. კვლევაში ერდაფიტინიბმა ქიმიოთერაპიასთან შედარებით OS-ის (საერთო გადარჩენა), PFS-ის (პროგრესირების გარეშე გადარჩენა) და ORR-ის (ობიექტური პასუხის სიხშირე) სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი გაუმჯობესება აჩვენა.

ერდაფიტინიბის ეფექტიანობა შეაფასეს BLC3001-ის 1. ჯგუფში, რომელიც შერჩეული FGFR3 ცვლილებების მქონე მეტასტაზური უროთელური კარცინომის (mÜK) 266 პაციენტს მოიცავდა. მათ მანამდე სისტემური მკურნალობის 1-2 ხაზი ჰქონდათ მიღებული, რომელთაგან სულ მცირე ერთი იმუნოთერაპია იყო.

ამ რანდომიზებულ, ღია კვლევაში პაციენტები 1:1 თანაფარდობით განაწილდნენ ერდაფიტინიბის ან მკვლევრის მიერ შერჩეული ქიმიოთერაპიის (დოცეტაქსელი ან ვინფლუნინი) მისაღებად. რანდომიზაცია სტრატიფიცირებული იყო რეგიონის, ფუნქციური სტატუსისა და ვისცერული (შინაგანი ორგანოების) ან ძვლის მეტასტაზების არსებობის მიხედვით. 75%-ში FGFR3 ცვლილება ცენტრალურ ლაბორატორიაში therascreen FGFR RGQ RT-PCR kit (Qiagen)-ით გამოვლინდა, დანარჩენებში კი ადგილობრივი ახალი თაობის სეკვენირების ტესტები გამოიყენეს.

ეფექტიანობის მთავარი მაჩვენებელი საერთო გადარჩენა (OS) იყო. მკვლევრის მიერ შეფასებული პროგრესირების გარეშე გადარჩენა (PFS) და ობიექტური პასუხის სიხშირე (ORR) სხვა საბოლოო მაჩვენებლებს წარმოადგენდა.

დადგინდა, რომ ერდაფიტინიბმა OS, PFS და ORR ქიმიოთერაპიასთან შედარებით სტატისტიკურად მნიშვნელოვნად გააუმჯობესა.

შედეგები

• ერდაფიტინიბის მიმღებ პაციენტებში მედიანური OS 12,1 თვე (95 პროცენტის სანდოობის ინტერვალი: 10,3, 16,4) იყო, ქიმიოთერაპიის ჯგუფში კი 7,8 თვე (95 პროცენტის სანდოობის ინტერვალი: 6,5, 11,1) (ჰაზარდის თანაფარდობა [HR] 0,64 [95 პროცენტის სანდოობის ინტერვალი: 0,47, 0,88]; p-მნიშვნელობა=0,0050).
• ერდაფიტინიბის მიმღებ პაციენტებში მედიანური PFS 5,6 თვე (95 პროცენტის სანდოობის ინტერვალი: 4,4, 5,7) იყო, ქიმიოთერაპიის ჯგუფში კი 2,7 თვე (95 პროცენტის სანდოობის ინტერვალი: 1,8, 3,7) (HR 0,58 [95 პროცენტის სანდოობის ინტერვალი: 0,44, 0,78]; p-მნიშვნელობა=0,0002).
• ერდაფიტინიბის ჯგუფში დადასტურებული ORR 35,3% (95 პროცენტის სანდოობის ინტერვალი: 27,3, 43,9) იყო, ქიმიოთერაპიის ჯგუფში კი 8,5% იყო (95 პროცენტის სანდოობის ინტერვალი: 4,3, 14,6) (p-მნიშვნელობა<0,001).

ყველაზე გავრცელებულ (> 20%) გვერდით ეფექტებსა და ლაბორატორიულ დარღვევებს შორის იყო ფოსფატის ზრდა, ფრჩხილების დარღვევები, დიარეა, სტომატიტი, ტუტე ფოსფატაზის ზრდა, ჰემოგლობინის კლება, ალანინამინოტრანსფერაზის ზრდა, ასპარტატამინოტრანსფერაზის ზრდა, ნატრიუმის კლება, კრეატინინის ზრდა, პირის სიმშრალე, ფოსფატის კლება, ხელისგულ-ტერფის ერითროდისესთეზიის სინდრომი, გემოს დარღვევა, დაღლილობა, კანის სიმშრალე, შეკრულობა, მადის დაქვეითება, კალციუმის ზრდა, ალოპეცია, თვალის სიმშრალე, კალიუმის ზრდა და წონის კლება.

ერდაფიტინიბის რეკომენდებული დოზაა პერორალურად დღეში ერთხელ 8 mg. ამტანობის მიხედვით, მათ შორის ჰიპერფოსფატემიის გათვალისწინებით, 14-დან 21 დღემდე პერიოდში დოზა შეიძლება დღეში ერთხელ 9 mg-მდე გაიზარდოს. მკურნალობა დაავადების პროგრესირებამდე ან მიუღებელ ტოქსიკურობამდე უნდა გაგრძელდეს.