Erdafitinib a primit o nouă aprobare FDA pentru tratamentul cancerului vezical avansat

La 19 ianuarie 2024, Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA) a aprobat erdafitinib (Balversa, Janssen Biotech) pentru adulții cu carcinom urotelial local avansat sau metastatic, cancer al căilor urinare, cu modificări genetice FGFR3.

Noua aprobare impune progresia cancerului în pofida a cel puțin unei linii anterioare de tratament oncologic sistemic. Erdafitinib nu este recomandat pacienților eligibili pentru imunoterapie PD-1 sau PD-L1 care nu au primit-o încă. Ultima aprobare FDA extinde sfera aprobării accelerate din 2019, acordată după chimioterapia pe bază de platină pentru carcinomul urotelial metastatic cu modificări FGFR3 sau FGFR2, și schimbă indicațiile terapeutice stabilite anterior.

Ce este erdafitinib (Balversa) și cum acționează?

Erdafitinib este o terapie țintită împotriva receptorilor modificați ai factorului de creștere fibroblastică (FGFR) din celulele canceroase uroteliale. În mod normal, FGFR este activat prin legarea unor liganzi specifici extracelulari, factori de creștere, și reglează creșterea și multiplicarea celulară prin declanșarea căilor de semnalizare intracelulară. În unele celule canceroase însă, modificările genelor FGFR, precum amplificarea genică, translocațiile cromozomiale, evenimentele de secvențiere alternativă sau mutațiile punctiforme, determină activarea continuă, independentă de ligand, și multiplicarea necontrolată.

Țintind acești FGFR anormali, erdafitinib blochează căile de semnalizare intracelulară și inhibă astfel creșterea și răspândirea celulelor canceroase. În imagine, Balversa (erdafitinib), reprezentat prin cercul verde, se leagă de FGFR modificat din membrana celulară și oprește funcționarea căilor de semnalizare, împiedicând creșterea celulelor canceroase.

Aprobarea FDA bazată pe studiul BLC3001

Aprobarea accelerată din 2019 evaluase eficacitatea într-un grup mai restrâns de pacienți, pe baza unor date clinice mai puțin detaliate. Noua aprobare se bazează pe rezultatele unui studiu clinic amplu, cu 266 de pacienți.

Noua aprobare se bazează pe rezultatele BLC3001. Pacienții au fost repartizați aleatoriu la erdafitinib sau chimioterapie, docetaxel ori vinflunină. Erdafitinib a îmbunătățit semnificativ statistic OS (supraviețuirea globală), PFS (supraviețuirea fără progresie) și ORR (rata răspunsului obiectiv) față de chimioterapie.

Eficacitatea erdafitinib a fost evaluată în cohorta 1 a BLC3001, la 266 de pacienți cu carcinom urotelial metastatic (mUC), cu anumite modificări FGFR3, care primiseră 1-2 linii de tratament sistemic, dintre care cel puțin una era imunoterapie.

În acest studiu randomizat, deschis, pacienții au fost repartizați în proporție de 1:1 la erdafitinib sau chimioterapie aleasă de investigator, docetaxel ori vinflunină. Randomizarea a fost stratificată după regiune, status de performanță și prezența metastazelor viscerale sau osoase. La 75%, modificările FGFR3 au fost detectate într-un laborator central cu therascreen FGFR RGQ RT-PCR kit (Qiagen); la ceilalți s-au folosit teste locale de secvențiere de nouă generație.

Principalul criteriu de eficacitate a fost supraviețuirea globală (OS). Alte criterii au inclus supraviețuirea fără progresie (PFS) și rata răspunsului obiectiv (ORR), evaluate de investigator.

Erdafitinib a produs îmbunătățiri semnificative statistic ale OS, PFS și ORR față de chimioterapie.

Rezultate

• La pacienții cu erdafitinib, OS mediană a fost de 12,1 luni (interval de încredere de 95 la sută: 10,3, 16,4), față de 7,8 luni cu chimioterapie (interval de încredere de 95 la sută: 6,5, 11,1; raport de hazard [HR] 0,64 [interval de încredere de 95 la sută: 0,47, 0,88]; valoarea p=0,0050).
• La pacienții cu erdafitinib, PFS mediană a fost de 5,6 luni (interval de încredere de 95 la sută: 4,4, 5,7), față de 2,7 luni cu chimioterapie (interval de încredere de 95 la sută: 1,8, 3,7; HR 0,58 [interval de încredere de 95 la sută: 0,44, 0,78]; valoarea p=0,0002).
• ORR confirmată la pacienții cu erdafitinib a fost de 35,3% (interval de încredere de 95 la sută: 27,3, 43,9), față de 8,5% cu chimioterapie (interval de încredere de 95 la sută: 4,3, 14,6; valoarea p<0,001).

Cele mai frecvente (> %20) efecte adverse și anomalii de laborator au inclus creșterea fosfatului, tulburări ale unghiilor, diaree, stomatită, creșterea fosfatazei alcaline, scăderea hemoglobinei, creșterea alanin aminotransferazei, creșterea aspartat aminotransferazei, scăderea sodiului, creșterea creatininei, uscăciunea gurii, scăderea fosfatului, sindromul de eritrodisestezie palmo-plantară, disgeuzie, oboseală, piele uscată, constipație, scăderea poftei de mâncare, creșterea calciului, alopecie, uscăciune oculară, creșterea potasiului și scăderea greutății.

Doza recomandată de erdafitinib este de 8 mg oral o dată pe zi și poate fi crescută la 9 mg o dată pe zi în 14 până la 21 de zile, în funcție de tolerabilitate, inclusiv hiperfosfatemie. Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.