Erdafitinib irəliləmiş sidik kisəsi xərçənginin müalicəsində yeni FDA təsdiqi aldı

FGFR3 genetik dəyişiklikləri olan, yerli irəliləmiş və ya metastatik urotelial karsinoması (sidik yolları xərçəngi) olan yetkin xəstələr üçün erdafitinib (Balversa, Janssen Biotech) 19 yanvar 2024-cü ildə ABŞ Qida və Dərman İdarəsinin (FDA) təsdiqini aldı.

Yeni təsdiqə görə erdafitinib veriləcək xəstələrdə əvvəlki ən azı bir xətt sistemik xərçəng müalicəsinə baxmayaraq xəstəliyin irəliləmiş olması şərtdir. PD-1 və ya PD-L1 immunoterapiyasına uyğun, lakin bu müalicəni hələ almamış xəstələrə erdafitinib tövsiyə olunmur. Bu son FDA təsdiqi 2019-cu ildə platin əsaslı kimyaterapiyadan sonra FGFR3 və ya FGFR2 gen dəyişiklikləri olan metastatik urotelial karsinoma xəstələri üçün verilmiş sürətləndirilmiş təsdiqin əhatəsini genişləndirir və əvvəl müəyyənləşdirilmiş müalicə göstərişlərini dəyişir.

Erdafitinib (Balversa) nədir? Təsir mexanizmi necədir?

Erdafitinib urotelial xərçəng hüceyrələrində dəyişmiş fibroblast böyümə faktoru reseptorlarına (FGFR) yönəlmiş hədəfli müalicədir. Normal şəraitdə FGFR hüceyrə xaricindəki spesifik liqandların (böyümə faktorlarının) bağlanması ilə aktivləşir və hüceyrədaxili siqnal yollarını işə salaraq böyüməni və çoxalmanı tənzimləyir. Lakin bəzi xərçəng hüceyrələrində FGFR genlərindəki dəyişikliklər (gen amplifikasiyası, xromosom translokasiyası, alternativ ardıcıllıq hadisələri və ya nöqtə mutasiyaları kimi) FGFR-nin liqanddan asılı olmadan daimi aktivləşməsinə və nəzarətsiz hüceyrə çoxalmasına gətirir.

Erdafitinib bu anormallığı olan FGFR-ləri hədəfləyərək hüceyrədaxili siqnal yollarını bloklayır və bununla xərçəng hüceyrələrinin böyüməsini və yayılmasını basqılayır. Şəkildə yaşıl dairə ilə göstərilən Balversa (erdafitinib) hüceyrə membranındakı dəyişmiş FGFR-yə bağlanaraq siqnal yollarının fəaliyyətini dayandırır; nəticədə xərçəng hüceyrələrinin böyüməsi əngəllənir.

BLC3001 tədqiqatına əsaslanan FDA təsdiqi

2019-cu ildə verilmiş sürətləndirilmiş təsdiq dərmanın effektivliyini daha məhdud xəstə qrupunda və daha az ətraflı klinik məlumat əsasında qiymətləndirmişdi. Yeni təsdiq isə 266 xəstənin iştirak etdiyi geniş klinik tədqiqatın nəticələrinə əsaslanır.

Yeni təsdiq BLC3001 tədqiqatının nəticələrinə əsaslanır. Xəstələr erdafitinib və ya kimyaterapiya (doketaksel və ya vinflunin) almağa randomizə edilib. Tədqiqat erdafitinibin OS (ümumi sağqalım), PFS (irəliləməsiz sağqalım) və ORR (obyektiv cavab göstəricisi) baxımından kimyaterapiyadan statistik əhəmiyyətli üstünlük göstərdiyini ortaya qoyub.

Erdafitinibin effektivliyi seçilmiş FGFR3 gen dəyişiklikləri olan, əvvəl ən azı biri immunoterapiya olmaqla 1–2 xətt sistemik müalicə almış 266 metastatik urotelial karsinoma (mÜK) xəstəsində, BLC3001 tədqiqatının 1-ci qrupunda qiymətləndirilib.

Bu randomizə, açıq etiketli sınaqda xəstələr erdafitinib və ya tədqiqatçının seçdiyi kimyaterapiyanı (doketaksel və ya vinflunin) almağa 1:1 nisbətində təsadüfi bölünüb. Randomizasiya bölgəyə, fəaliyyət statusuna, visseral (daxili orqan) və ya sümük metastazlarının mövcudluğuna görə təbəqələndirilib. Xəstələrin 75%-də FGFR3 dəyişiklikləri mərkəzi laboratoriyada therascreen FGFR RGQ RT-PCR kit (Qiagen) ilə, qalanlarında isə yerli yeni nəsil sekvensləmə testləri ilə müəyyən edilib.

Əsas effektivlik nəticəsi ümumi sağqalım (OS) olub. Tədqiqatçının qiymətləndirdiyi irəliləməsiz sağqalım (PFS) və obyektiv cavab göstəricisi (ORR) digər nəticə meyarları arasında olub.

Erdafitinibin OS, PFS və ORR baxımından kimyaterapiya ilə müqayisədə statistik əhəmiyyətli yaxşılaşma verdiyi müəyyənləşdirilib.

Nəticələr

• Erdafitinib alan xəstələrdə median OS 12,1 ay (yüzdə 95 etibar intervalı: 10,3, 16,4), kimyaterapiya alanlarda isə 7,8 ay olub (yüzdə 95 etibar intervalı: 6,5, 11,1) (təhlükə nisbəti [HR] 0,64 [yüzdə 95 etibar intervalı: 0,47, 0,88]; p dəyəri=0,0050).
• Erdafitinib alan xəstələrdə median PFS 5,6 ay (yüzdə 95 etibar intervalı: 4,4, 5,7), kimyaterapiya alanlarda isə 2,7 ay olub (yüzdə 95 etibar intervalı: 1,8, 3,7) (HR 0,58 [yüzdə 95 etibar intervalı: 0,44, 0,78]; p dəyəri=0,0002).
• Erdafitinib alan xəstələrdə təsdiqlənmiş ORR 35,3% (yüzdə 95 etibar intervalı: 27,3, 43,9), kimyaterapiya alanlarda isə 8,5% olub (yüzdə 95 etibar intervalı: 4,3, 14,6) (p dəyəri<0,001).

Ən çox rast gəlinən (> %20) əlavə təsirlər və laborator anormallıqlara fosfatın yüksəlməsi, dırnaq pozuntuları, ishal, stomatit, qələvi fosfatazanın yüksəlməsi, hemoqlobinin azalması, alaninaminotransferazanın yüksəlməsi, aspartataminotransferazanın yüksəlməsi, natriumun azalması, kreatininin yüksəlməsi, ağız quruluğu, fosfatın azalması, ovuc–ayaqaltı eritrodizesteziya sindromu, disgevziya, yorğunluq, dəri quruluğu, qəbizlik, iştahanın azalması, kalsiumun yüksəlməsi, alopesiya, göz quruluğu, kaliumun yüksəlməsi və çəki azalması daxildir.

Tövsiyə olunan erdafitinib dozası gündə bir dəfə ağızdan 8 mg-dir. Tolerantlıqdan, hiperfosfatemiya da daxil olmaqla, asılı olaraq 14–21 gün ərzində doza gündə bir dəfə 9 mg-a qaldırıla bilər. Müalicə xəstəlik irəliləyənədək və ya qəbuledilməz toksiklik yarananadək davam etdirilməlidir.