اردافیتینیب برای درمان سرطان پیشرفته مثانه، تأییدیه جدید FDA را دریافت کرد

اردافیتینیب (Balversa، Janssen Biotech) در 19 ژانویه 2024 برای بیماران بزرگسال مبتلا به کارسینوم اوروتلیال موضعی پیشرفته یا متاستاتیک، یعنی سرطان مجاری ادراری، دارای تغییرات ژنتیکی FGFR3، تأییدیه سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) را دریافت کرد.

طبق این تأییدیه جدید، بیمارانی که اردافیتینیب دریافت می‌کنند باید با وجود دریافت دست‌کم یک خط درمان سیستمیک سرطان، دچار پیشرفت بیماری شده باشند. استفاده از اردافیتینیب برای بیمارانی که واجدشرایط ایمنی‌درمانی PD-1 یا PD-L1 هستند اما هنوز آن را دریافت نکرده‌اند، توصیه نمی‌شود. این تأییدیه اخیر FDA دامنه تأییدیه تسریع‌شده سال 2019 برای بیماران مبتلا به کارسینوم اوروتلیال متاستاتیک دارای تغییرات ژنی FGFR3 یا FGFR2 پس از شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتین را گسترش می‌دهد و موارد مصرف درمانی تعیین‌شده قبلی را تغییر می‌دهد.

اردافیتینیب (Balversa) چیست و چگونه عمل می‌کند؟

اردافیتینیب یک درمان هدفمند علیه گیرنده‌های تغییریافته فاکتور رشد فیبروبلاست (FGFR) در سلول‌های سرطان اوروتلیال است. در شرایط طبیعی، FGFR با اتصال لیگاندهای اختصاصی خارج سلول، یعنی فاکتورهای رشد، فعال می‌شود و با برانگیختن مسیرهای پیام‌رسانی داخل سلول، رشد و تکثیر سلولی را تنظیم می‌کند. اما در برخی سلول‌های سرطانی، تغییرات ژن‌های FGFR مانند تکثیر ژنی، جابه‌جایی کروموزومی، رویدادهای پیرایش جایگزین یا جهش‌های نقطه‌ای، باعث فعال‌شدن مداوم FGFR مستقل از لیگاند و تکثیر کنترل‌نشده سلول می‌شوند.

اردافیتینیب با هدف‌گرفتن FGFRهای دارای این ناهنجاری، مسیرهای پیام‌رسانی داخل سلول را مهار می‌کند و به این ترتیب رشد و گسترش سلول‌های سرطانی را سرکوب می‌کند. Balversa یا اردافیتینیب که در تصویر با دایره سبز نشان داده شده، به FGFR تغییریافته در غشای سلول متصل می‌شود و عملکرد مسیرهای پیام‌رسانی را متوقف می‌کند؛ در نتیجه رشد سلول‌های سرطانی مهار می‌شود.

تأییدیه FDA بر پایه مطالعه BLC3001

تأییدیه تسریع‌شده سال 2019، اثربخشی دارو را در گروه محدودتری از بیماران و بر اساس داده‌های بالینی با جزئیات کمتر ارزیابی کرده بود. تأییدیه جدید بر نتایج یک مطالعه بالینی گسترده با شرکت 266 بیمار استوار است.

تأییدیه جدید بر نتایج مطالعه BLC3001 استوار است. در این مطالعه، بیماران به‌صورت تصادفی برای دریافت اردافیتینیب یا شیمی‌درمانی با دوستاکسل یا وینفلونین تخصیص یافتند. مطالعه نشان داد که اردافیتینیب از نظر OS یا بقای کلی، PFS یا بقای بدون پیشرفت بیماری و ORR یا میزان پاسخ عینی، در مقایسه با شیمی‌درمانی بهبودهای آماری معنی‌داری ایجاد می‌کند.

اثربخشی اردافیتینیب در گروه 1 مطالعه BLC3001، روی 266 بیمار مبتلا به کارسینوم متاستاتیک اوروتلیال (mÜK) دارای تغییرات منتخب ژن FGFR3 ارزیابی شد؛ بیمارانی که قبلاً 1-2 خط درمان سیستمیک دریافت کرده بودند و دست‌کم یکی از آن‌ها ایمنی‌درمانی بود.

در این کارآزمایی تصادفی با برچسب باز، بیماران با نسبت 1:1 برای دریافت اردافیتینیب یا یک شیمی‌درمانی به انتخاب پژوهشگر، یعنی دوستاکسل یا وینفلونین، به‌طور تصادفی تقسیم شدند. تصادفی‌سازی بر اساس منطقه، وضعیت عملکردی و وجود متاستاز احشایی، یعنی اندام‌های داخلی، یا استخوانی طبقه‌بندی شد. در 75% بیماران، تغییرات ژن FGFR3 در آزمایشگاه مرکزی با کیت therascreen FGFR RGQ RT-PCR از شرکت Qiagen شناسایی شد و برای دیگر بیماران، آزمایش‌های محلی توالی‌یابی نسل بعدی به کار رفت.

معیار اصلی پیامد اثربخشی، بقای کلی (OS) بود. بقای بدون پیشرفت بیماری (PFS) با ارزیابی پژوهشگر و میزان پاسخ عینی (ORR) دیگر معیارهای پیامد بودند.

مشخص شد اردافیتینیب در مقایسه با شیمی‌درمانی، بهبودهای آماری معنی‌داری در OS، PFS و ORR ایجاد می‌کند.

نتایج

• میانه مدت OS در بیماران دریافت‌کننده اردافیتینیب 12,1 ماه (فاصله اطمینان 95 درصد: 10,3، 16,4) بود، درحالی‌که در بیماران دریافت‌کننده شیمی‌درمانی 7,8 ماه بود (فاصله اطمینان 95 درصد: 6,5، 11,1) (نسبت مخاطره [HR] برابر 0,64 [فاصله اطمینان 95 درصد: 0,47، 0,88]؛ مقدار p=0,0050).
• میانه مدت PFS در بیماران دریافت‌کننده اردافیتینیب 5,6 ماه (فاصله اطمینان 95 درصد: 4,4، 5,7) و در دریافت‌کنندگان شیمی‌درمانی 2,7 ماه بود (فاصله اطمینان 95 درصد: 1,8، 3,7) (HR برابر 0,58 [فاصله اطمینان 95 درصد: 0,44، 0,78]؛ مقدار p=0,0002).
• ORR تأییدشده در بیماران دریافت‌کننده اردافیتینیب 35.3% (فاصله اطمینان 95 درصد: 27,3، 43,9) و در دریافت‌کنندگان شیمی‌درمانی 8.5% بود (فاصله اطمینان 95 درصد: 4,3، 14,6) (مقدار p<0,001).

شایع‌ترین عوارض جانبی و ناهنجاری‌های آزمایشگاهی (> 20%) شامل افزایش فسفات، اختلالات ناخن، اسهال، استوماتیت، افزایش آلکالین فسفاتاز، کاهش هموگلوبین، افزایش آلانین آمینوترانسفراز، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز، کاهش سدیم، افزایش کراتینین، خشکی دهان، کاهش فسفات، سندرم اریترودیس‌استزی کف دست و پا، اختلال چشایی، خستگی، خشکی پوست، یبوست، کاهش اشتها، افزایش کلسیم، ریزش مو، خشکی چشم، افزایش پتاسیم و کاهش وزن بود.

دوز توصیه‌شده اردافیتینیب 8 mg خوراکی یک‌بار در روز است و بر اساس تحمل‌پذیری، از جمله هیپرفسفاتمی، می‌توان طی 14 تا 21 روز آن را به 9 mg یک‌بار در روز افزایش داد. درمان باید تا پیشرفت بیماری یا بروز سمیت غیرقابل‌قبول ادامه یابد.