Neue FDA-Zulassung für Erdafitinib bei fortgeschrittenem Blasenkrebs

Erdafitinib (Balversa, Janssen Biotech) erhielt am 19. Januar 2024 die Zulassung der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA für Erwachsene mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom, also Krebs der Harnwege, mit FGFR3-Veränderungen.

Voraussetzung dieser neuen Zulassung ist ein Fortschreiten trotz mindestens einer vorherigen systemischen Therapielinie. Für Patienten, die für eine PD-1- oder PD-L1-Immuntherapie geeignet sind, diese aber noch nicht erhalten haben, wird Erdafitinib nicht empfohlen. Die neue FDA-Zulassung erweitert den Umfang der beschleunigten Zulassung von 2019 nach platinbasierter Chemotherapie bei metastasiertem Urothelkarzinom mit FGFR3- oder FGFR2-Veränderungen und ändert die bisherigen Indikationen.

Was ist Erdafitinib (Balversa), und wie wirkt es?

Erdafitinib richtet sich gezielt gegen veränderte Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptoren (FGFR) in Urothelkrebszellen. Normalerweise werden FGFR durch die Bindung bestimmter extrazellulärer Liganden, also Wachstumsfaktoren, aktiviert. Sie lösen intrazelluläre Signalwege aus, die Zellwachstum und Vermehrung regulieren. In manchen Krebszellen führen jedoch FGFR-Veränderungen wie Genamplifikation, chromosomale Translokation, alternative Sequenzereignisse oder Punktmutationen zu einer dauerhaften ligandunabhängigen Aktivierung und unkontrollierten Zellvermehrung.

Erdafitinib greift solche veränderten FGFR an, blockiert intrazelluläre Signalwege und hemmt dadurch Wachstum und Ausbreitung der Krebszellen. In der Abbildung bindet das als grüner Kreis dargestellte Balversa (Erdafitinib) an veränderte FGFR in der Zellmembran und unterbricht die Signalwege, wodurch das Wachstum der Krebszellen gehemmt wird.

FDA-Zulassung auf Grundlage der BLC3001-Studie

Die beschleunigte Zulassung von 2019 beruhte auf der Wirksamkeitsbewertung in einer kleineren Patientengruppe und weniger ausführlichen klinischen Daten. Die neue Zulassung stützt sich auf eine umfangreiche Studie mit 266 Teilnehmern.

Grundlage sind die Ergebnisse von BLC3001. Die Patienten erhielten randomisiert Erdafitinib oder eine Chemotherapie mit Docetaxel bzw. Vinflunin. Erdafitinib zeigte gegenüber der Chemotherapie statistisch signifikante Verbesserungen beim Gesamtüberleben (OS), progressionsfreien Überleben (PFS) und bei der objektiven Ansprechrate (ORR).

Die Wirksamkeit wurde in Kohorte 1 von BLC3001 bei 266 Patienten mit metastasiertem Urothelkarzinom (mUC) und ausgewählten FGFR3-Veränderungen untersucht. Sie hatten zuvor 1-2 systemische Therapielinien erhalten, darunter mindestens eine Immuntherapie.

In der offenen randomisierten Studie wurden die Patienten im Verhältnis 1:1 Erdafitinib oder einer vom Prüfarzt gewählten Chemotherapie mit Docetaxel bzw. Vinflunin zugeteilt. Die Randomisierung wurde nach Region, Leistungsstatus und Vorliegen viszeraler, also innerer Organmetastasen, oder Knochenmetastasen stratifiziert. Bei 75% wurden die FGFR3-Veränderungen zentral mit dem therascreen FGFR RGQ RT-PCR Kit von Qiagen nachgewiesen, bei den übrigen Patienten mit lokalen Next-Generation-Sequencing-Tests.

Der wichtigste Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Weitere Endpunkte waren das vom Prüfarzt beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) und die objektive Ansprechrate (ORR).

Erdafitinib verbesserte OS, PFS und ORR gegenüber der Chemotherapie statistisch signifikant.

Ergebnisse

• Das mediane OS unter Erdafitinib betrug 12,1 Monate (95-Prozent-Konfidenzintervall: 10,3, 16,4), unter Chemotherapie dagegen 7,8 Monate (95-Prozent-Konfidenzintervall: 6,5, 11,1); Hazard Ratio [HR] 0,64 [95-Prozent-Konfidenzintervall: 0,47, 0,88]; p-Wert=0,0050.
• Das mediane PFS unter Erdafitinib betrug 5,6 Monate (95-Prozent-Konfidenzintervall: 4,4, 5,7), unter Chemotherapie 2,7 Monate (95-Prozent-Konfidenzintervall: 1,8, 3,7); HR 0,58 [95-Prozent-Konfidenzintervall: 0,44, 0,78]; p-Wert=0,0002.
• Die bestätigte ORR unter Erdafitinib betrug 35,3% (95-Prozent-Konfidenzintervall: 27,3, 43,9), unter Chemotherapie 8,5%(95-Prozent-Konfidenzintervall: 4,3, 14,6); p-Wert<0,001.

Zu den häufigsten Nebenwirkungen und Laborveränderungen (> 20%) gehörten erhöhtes Phosphat, Nagelveränderungen, Durchfall, Stomatitis, erhöhte alkalische Phosphatase, erniedrigtes Hämoglobin, erhöhte Alanin- und Aspartat-Aminotransferase, erniedrigtes Natrium, erhöhtes Kreatinin, Mundtrockenheit, erniedrigtes Phosphat, palmoplantares Erythrodysästhesiesyndrom, Geschmacksstörungen, Fatigue, trockene Haut, Verstopfung, Appetitverlust, erhöhtes Kalzium, Alopezie, trockene Augen, erhöhtes Kalium und Gewichtsabnahme.

Die empfohlene Erdafitinib-Dosis beträgt einmal täglich 8 mg oral. Abhängig von der Verträglichkeit einschließlich Hyperphosphatämie kann sie innerhalb von 14 bis 21 Tagen auf einmal täglich 9 mg erhöht werden. Die Behandlung soll bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zu inakzeptabler Toxizität fortgesetzt werden.