بانيتوموماب يتفوق على بيفاسيزوماب في سرطان القولون والمستقيم النقيلي الأيسر من نمط RAS-Wild

أظهرت أبحاث السنوات الأخيرة أن السرطانات الناشئة في الجانبين الأيمن والأيسر من الأمعاء الغليظة لها خصائص جينية وسريرية مختلفة. ولذلك طُرح السؤال الآتي: هل يغير اختيار أدوية مختلفة للعلاج نتائج المرض؟

تتكون الأمعاء الغليظة من قسمين هما القولون والمستقيم، ويمكن أيضًا تصنيفها بطريقة أخرى إلى جانبين أيمن وأيسر. وتكون التغيرات الجينية (مثل MSI-H وطفرة BRAF) أكثر شيوعًا في سرطانات القولون الأيمن، ولدى معظم المصابين بـ متلازمة لينش يقع الورم في القولون الأيمن، كما أن سرطانات القولون الأيمن أكثر شيوعًا لدى النساء. وتشبه هذه السرطانات سرطانات الأمعاء الدقيقة في خصائصها. أما سرطانات القولون الأيسر فهي أكثر شيوعًا لدى الرجال، ويكثر عدم الاستقرار في البنية الكروموسومية للأورام المستأصلة منه، وتبرز فيها أيضًا طفرات KRAS وp53.

الفرق بين القولون الأيمن والأيسر في اختيار الأدوية الموجهة

في المرحلة 4 من سرطان القولون، تتوافر إلى جانب العلاج الكيميائي أدوية من الجيل الجديد تُسمى العوامل البيولوجية. وتبحث دراسات عديدة مدى فعالية بيفاسيزوماب (Altuzan)، سيتوكسيماب (Erbitux) و بانيتوموماب (Vectibix)، وهي أدوية موجهة، وذلك لتحديد فئات المرضى التي تستفيد منها أكثر.

طفرة RAS

اكتُشف بروتين RAS أول مرة في ساركوما لدى الفئران نتجت عن عدوى فيروسية، ومن هنا جاءت تسميته (rat sarcoma). وله ثلاثة أنواع مختلفة (KRAS وNRAS وHRAS). وعندما ينشط هذا البروتين المرتبط بالوجه الداخلي لغشاء الخلية بفعل منبه خارجي، يرسل إشارات داخل الخلية تؤدي إلى تكاثرها. ومن هذه الأنواع الثلاثة، فإن حدوث طفرة في بروتين KRAS يظهر في كثير من أنواع السرطان.

توجد هذه الطفرة الجينية في 40% من سرطانات القولون النقيلية. ونطلق على سرطانات القولون التي تحملها اسم RAS-mutant، وعلى التي لا تحملها اسم RAS-wild. RAS-mutant لا تبدو بعض الأدوية الموجهة (العوامل البيولوجية) فعالة جدًا لدى المصابين بسرطان القولون من هذا النمط. ولذلك يجب فحص هذا التغير الجيني لدى جميع مرضى سرطان القولون والمستقيم في المرحلة النقيلية، كي نختار الأدوية الموجهة التي نستخدمها في المرحلة الرابعة.

دراسة PARADIGM اللافتة في ASCO 2022

بالنسبة إلى سرطان القولون والمستقيم النقيلي الأيسر من نمط RAS-wild ، أوضحت دراسة PARADIGM من المرحلة III، التي قارنت بيفاسيزوماب وبانيتوموماب مباشرةً، أي الدواءين الموجهين أكثر فعالية؛ وكانت النتيجة لصالح بانيتوموماب.

حقق بانيتوموماب مع العلاج الكيميائي، عند اختياره علاجًا من الخط الأول لسرطان القولون والمستقيم النقيلي، أطول بقاء كلي أُبلغ عنه حتى الآن في دراسة استباقية من المرحلة III. وقدم الدكتور Takayuki Yoshino من اليابان هذه الدراسة، التي كانت من أبرز عروض مؤتمر ASCO 2022.

زاد استخدام بانيتوموماب، وهو مثبط لمستقبل عامل نمو البشرة (EGFR)، البقاء الكلي بمقدار 3,6 أشهر مقارنةً ببيفاسيزوماب، المثبط لمستقبل عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF). وأفاد الدكتور Yoshino بأن وسيط البقاء الكلي كان 37,9 شهرًا مقابل 34,3 شهرًا، بالترتيب (نسبة المخاطر [HR] = 0.82؛ P = .031).

قال الدكتور Yoshino: "ساد اعتقاد طويلًا بأن ترتيب العلاج في سرطان القولون والمستقيم النقيلي ليس مهمًا ما دام المرضى يستطيعون الوصول إلى الأدوية في مرحلة ما من علاجهم". وأضاف: "تُظهر هذه التجربة أنه في سرطان القولون والمستقيم النقيلي الأيسر من نمط RAS-wild، يكون أول دواء موجه يُختار إلى جانب العلاج الكيميائي مهمًا، وأن إضافة بانيتوموماب إلى علاج FOLFOX الكيميائي [فلورويوراسيل، لوكوفورين، أوكساليبلاتين] أفضل من إضافة بيفاسيزوماب."

دراسة PARADIGM، لدى مرضى RAS-wild، هي أول دراسة استباقية تقارن تفوق بانيتوموماب وبيفاسيزوماب بالاشتراك مع العلاج الكيميائي القياسي من الخط الأول لدى مرضى سرطان القولون والمستقيم النقيلي ذوي الأورام اليسرى من هذا النمط. وفي دراستي CALGB/SWOG 80405 وFIRE-3، قورن سيتوكسيماب المثبط لـEGFR ببيفاسيزوماب، لكن لم يُجر تقييم استباقي بحسب موضع الورم. وأظهرت التحليلات الاستعادية أن مثبطات EGFR، للأورام اليسرى من نمط RAS-wild، تتفوق في الخط الأول على علاج VEGF، لكن في غياب البيانات الاستباقية يستمر استخدام بيفاسيزوماب على نطاق واسع.

تفاصيل الدراسة

وزعت هذه الدراسة السريرية متعددة المراكز والمفتوحة التسمية، التي أُجريت في اليابان، مرضى ذوي أورام من نمط RAS-wild لم يتلقوا علاجًا كيميائيًا سابقًا عشوائيًا لتلقي بانيتوموماب مع FOLFOX6 المعدل (m)، أو بيفاسيزوماب مع mFOLFOX6. واختُبر البقاء الكلي، بوصفه نقطة النهاية الأولية، بصورة هرمية لدى المرضى ذوي الأورام اليسرى، ثم قُيم لدى مجموعة المرضى بأكملها.

شمل التحليل 823 مريضًا استوفوا معايير الأهلية الأساسية. وفي المجموعة الفرعية ذات الأورام اليسرى، تلقى 312 مريضًا بانيتوموماب و292 مريضًا بيفاسيزوماب. وحُلل البقاء الكلي لدى المرضى ذوي المرض الأيسر بعد وقوع 48 حدثًا خلال متابعة بوسيط 61 شهرًا.

فائدة البقاء

لدى مرضى RAS-wild، حسّن بانيتوموماب البقاء الكلي بدرجة ذات دلالة مقارنةً ببيفاسيزوماب في سرطانات القولون الأيمن والأيسر كليهما.

لدى المرضى ذوي الأورام اليسرى، كان وسيط البقاء الكلي 37.9 شهرًا مع بانيتوموماب مقابل 34.3 شهرًا مع بيفاسيزوماب (HR = 0.82؛ فاصل الثقة [GA] 95.798% = 0.68-0.99، P = .031).

كان وسيط البقاء دون تقدم المرض متشابهًا، لكن معدل الاستجابة ومعدلات الاستئصال R0 (بقصد الشفاء) كانا أفضل مع بانيتوموماب.

لجميع الأورام اليسرى واليمنى مجتمعةً، أعطى بانيتوموماب أيضًا نتائج أفضل بدرجة ذات دلالة؛ إذ كان وسيط البقاء الكلي معه 36.2 شهرًا مقابل 31.3 شهرًا (HR = 0.84؛ فاصل الثقة GA 95% = 0.72-0.98، P = . 030). ومع ذلك، بدا أن مجموعة المرضى ذوي الأورام اليسرى هي التي تقود هذا الفرق، لأن بانيتوموماب لم يحسن البقاء الكلي بدرجة ذات دلالة لدى المصابين بأورام يمنى: فكان وسيط البقاء الكلي لديهم 20.2 شهرًا مع بانيتوموماب و23.2 شهرًا مع بيفاسيزوماب (HR = 1.09؛ فاصل الثقة GA 95% = 0.79–1.51).

على نحو غير متوقع، ارتبط بانيتوموماب بسمية جلدية وظفرية ومخاطية أكثر من بيفاسيزوماب. وترتبط هذه الآثار الجانبية بمثبطات EGFR.

شدد الدكتور Yoshino على أنه رغم إجراء PARADIGM في اليابان، فلا سبب للاعتقاد بأن هذه النتائج لا تنطبق على المرضى غير الآسيويين. ويجري حاليًا تحليل واسع النطاق للواسمات الحيوية باستخدام عينات البلازما والأنسجة الورمية المأخوذة قبل العلاج وبعده.

في الختام، تؤكد نتائج PARADIGM عند التشخيص الأول للمرض النقيلي في سرطان القولون والمستقيم الأيسر أهمية الاعتماد على اختبار RAS في تخطيط العلاج ​​الأولي للمرضى وفقًا لنتيجة هذا الاختبار.