მეტასტაზურ მარცხენამხრივ RAS-Wild კოლორექტულ კიბოში პანიტუმუმაბი ბევაციზუმაბს სჯობს

ბოლო წლების კვლევებმა აჩვენა, რომ მსხვილი ნაწლავის მარჯვენა და მარცხენა მხარეს განვითარებულ კიბოებს განსხვავებული გენეტიკური და კლინიკური მახასიათებლები აქვს. ამიტომ გაჩნდა კითხვა: ცვლის თუ არა მკურნალობისთვის სხვადასხვა წამლის შერჩევა დაავადების შედეგებს?

მსხვილი ნაწლავი კოლონისა და სწორი ნაწლავისგან შედგება, თუმცა მისი მარჯვენა და მარცხენა ნაწილებად დაყოფაც შეიძლება. მარჯვენა კოლონის კიბოებში გენეტიკური ცვლილებები (მაგალითად, MSI-H და BRAF მუტაცია) უფრო ხშირია. ლინჩის სინდრომის მქონე ადამიანების უმეტესობაში სიმსივნე მარჯვენა კოლონშია; მარჯვენა კოლონის კიბო ქალებშიც უფრო ხშირად გვხვდება. მარჯვენა კოლონის კიბოებს წვრილი ნაწლავის კიბოების მსგავსი მახასიათებლები აქვს. მარცხენა კოლონის კიბო კი მამაკაცებში უფრო ხშირია. მარცხენა კოლონიდან ამოკვეთილ სიმსივნეებში უფრო ხშირად გვხვდება ქრომოსომული არასტაბილურობა; ასევე წინ წამოიწევს KRAS და p53 მუტაციები.

მარჯვენა-მარცხენა კოლონის განსხვავება მიზნობრივი პრეპარატების შერჩევისას

4. სტადიის კოლონის კიბოს სამკურნალოდ ქიმიოთერაპიასთან ერთად ახალი თაობის ე.წ. ბიოლოგიური აგენტებიც არსებობს. მრავალი კვლევის საგანია, ბევაციზუმაბის (Altuzan), ცეტუქსიმაბის (Erbitux) და პანიტუმუმაბის (Vectibix) სახელებით ცნობილი მიზნობრივი წამლები რომელ პაციენტებში უფრო ეფექტიანია.

RAS მუტაცია

RAS ცილა პირველად ვირუსული ინფექციით გამოწვეულ თაგვის სარკომაში აღმოაჩინეს და სახელიც აქედან მიიღო (rat sarcoma). არსებობს მისი სამი ტიპი: KRAS, NRAS და HRAS. უჯრედის მემბრანის შიგნით მიმაგრებული ეს ცილა გარეგანი სტიმულის შედეგად აქტიურდება და უჯრედში სიგნალებს გზავნის, რაც უჯრედების გამრავლებას იწვევს. ამ სამი ტიპიდან KRAS ცილაში მუტაციის წარმოქმნას მრავალი ტიპის კიბოში ვხვდებით.

მეტასტაზური კოლონის კიბოების 40%-ში ეს გენეტიკური მუტაცია არსებობს. ამ გენეტიკური მუტაციის მქონე კოლონის კიბოებს RAS-mutant, ხოლო მის გარეშე არსებულებს RAS-wild ვუწოდებთ. RAS-mutant კოლონის კიბოს მქონე პაციენტებში ზოგიერთი მიზნობრივი წამალი (ბიოლოგიური აგენტი) განსაკუთრებით ეფექტიანი არ ჩანს. ამიტომ მეოთხე სტადიაში გამოსაყენებელი მიზნობრივი პრეპარატების შესარჩევად ეს გენეტიკური ცვლილება მეტასტაზური კოლორექტული კიბოს მქონე ყველა პაციენტში უნდა შემოწმდეს.

PARADIGM კვლევა, რომელმაც ASCO 2022-ზე ყურადღება მიიპყრო

მარცხენამხრივი RAS-wild ტიპის მეტასტაზური კოლორექტული კიბოსთვის უფრო ეფექტიანი მიზნობრივი წამალი გამოავლინა ფაზა III PARADIGM კვლევამ, რომელშიც ბევაციზუმაბი და პანიტუმუმაბი უშუალოდ შეადარეს ერთმანეთს; შედეგი პანიტუმუმაბის სასარგებლოდ იყო.

მეტასტაზური კოლორექტული კიბოს პირველი ხაზის მკურნალობად შერჩევისას პანიტუმუმაბისა და ქიმიოთერაპიის კომბინაციამ პროსპექტიულ ფაზა III კვლევაში აქამდე აღწერილი ყველაზე ხანგრძლივი საერთო გადარჩენადობა უზრუნველყო. ეს ნაშრომი, რომელიც 2022 წლის ASCO კონგრესის ერთ-ერთი ყველაზე საყურადღებო პრეზენტაცია იყო, იაპონელმა დოქტორმა ტაკაიუკი იოშინომ წარადგინა.

ეპიდერმული ზრდის ფაქტორის რეცეპტორის (EGFR) ინჰიბიტორის, პანიტუმუმაბის, გამოყენებამ სისხლძარღვთა ენდოთელური ზრდის ფაქტორის რეცეპტორის (VEGF) ინჰიბიტორ ბევაციზუმაბთან შედარებით საერთო გადარჩენადობა 3,6 თვით გაზარდა. დოქტორ იოშინოს განცხადებით, საერთო გადარჩენადობის მედიანა, შესაბამისად, 37,9 თვე იყო 34,3 თვესთან შედარებით (საფრთხეთა თანაფარდობა [HR] = 0,82; P = 0,031).

დოქტორმა იოშინომ განაცხადა: „დიდი ხნის განმავლობაში მიაჩნდათ, რომ მეტასტაზური კოლორექტული კიბოს მკურნალობის თანმიმდევრობას მნიშვნელობა არ ჰქონდა, თუ პაციენტებს მკურნალობის რომელიმე ეტაპზე წამლებზე წვდომა ექნებოდათ“. „ეს კვლევა აჩვენებს, რომ RAS-wild ტიპის მარცხენამხრივი მეტასტაზური კოლორექტული კიბოსთვის ქიმიოთერაპიასთან ერთად პირველი მიზნობრივი წამლის არჩევა მნიშვნელოვანია, და FOLFOX-ის [ფლუოროურაცილი, ლეიკოვორინი, ოქსალიპლატინი] ქიმიოთერაპიაზე პანიტუმუმაბის დამატება ბევაციზუმაბის დამატებას აღემატება.“

PARADIGM-ის კვლევა, RAS-wild ტიპის მეტასტაზური კოლორექტული კიბოსა და მარცხენამხრივი სიმსივნის მქონე პაციენტებში სტანდარტულ პირველი ხაზის ქიმიოთერაპიასთან კომბინაციაში პანიტუმუმაბისა და ბევაციზუმაბის უპირატესობის შემდარებელი პირველი პროსპექტიული (წინმიმართული) კვლევაა. CALGB/SWOG 80405 და FIRE-3 კვლევებში EGFR ინჰიბიტორი ცეტუქსიმაბი ბევაციზუმაბს შეადარეს, თუმცა სიმსივნის მდებარეობის მიხედვით პროსპექტიული შეფასება არ ჩატარებულა. რეტროსპექტიულმა ანალიზებმა აჩვენა, რომ მარცხენამხრივი RAS-wild სიმსივნეებისთვის პირველი ხაზის მკურნალობაში EGFR ინჰიბიტორები VEGF თერაპიას აღემატებოდა, თუმცა პროსპექტიული მონაცემების არარსებობისას ბევაციზუმაბი ფართოდ გამოყენებას განაგრძობდა.

კვლევის დეტალები

იაპონიაში ჩატარებულ ამ ღია მრავალცენტრულ კლინიკურ კვლევაში მანამდე ქიმიოთერაპიის არმიმღები RAS-wild ტიპის სიმსივნეების მქონე პაციენტები შემთხვევითი განაწილებით პანიტუმუმაბსა და მოდიფიცირებულ (m)FOLFOX6-ზე ან ბევაციზუმაბსა და mFOLFOX6-ზე დაყვეს. საერთო გადარჩენადობა, როგორც ძირითადი საბოლოო წერტილი, თავდაპირველად იერარქიულად მარცხენამხრივი სიმსივნეების მქონე პაციენტებში შემოწმდა, შემდეგ კი ყველა პაციენტში შეფასდა.

ანალიზი მოიცავდა 823 პაციენტს, რომლებიც ვარგისიანობის ძირითად კრიტერიუმებს აკმაყოფილებდნენ. მარცხენამხრივი სიმსივნეების ქვეჯგუფში პანიტუმუმაბს 312 პაციენტი, ხოლო ბევაციზუმაბს 292 პაციენტი იღებდა. საერთო გადარჩენადობა მარცხენამხრივი დაავადების მქონე პაციენტებში დაკვირვების 61-თვიანი მედიანური პერიოდის განმავლობაში მომხდარი 48 მოვლენის შემდეგ გაანალიზდა.

გადარჩენადობის უპირატესობა

RAS-wild პაციენტებში პანიტუმუმაბმა ბევაციზუმაბთან შედარებით საერთო გადარჩენადობა მნიშვნელოვნად გააუმჯობესა როგორც მარჯვენა, ისე მარცხენა კოლონის კიბოს დროს.

მარცხენამხრივი სიმსივნის მქონე პაციენტებში საერთო გადარჩენადობის მედიანა პანიტუმუმაბით 37,9 თვე, ხოლო ბევაციზუმაბით 34,3 თვე იყო (HR = 0,82; 95,798% სანდოობის ინტერვალი [GA] = 0,68-0,99, P = 0,031).

პროგრესირების გარეშე გადარჩენადობის მედიანა მსგავსი იყო, თუმცა პასუხის სიხშირე და R0 (განკურნების მიზნით) რეზექციის სიხშირე პანიტუმუმაბით უკეთესი აღმოჩნდა.

როგორც მარცხენა, ისე მარჯვენა მხარის ყველა სიმსივნის ერთად განხილვისას პანიტუმუმაბმა მნიშვნელოვნად უკეთესი შედეგი აჩვენა: საერთო გადარჩენადობის მედიანა პანიტუმუმაბით 36,2 თვე იყო 31,3 თვესთან შედარებით (HR = 0,84; 95% სანდოობის ინტერვალი = 0,72-0,98, P = . 030). თუმცა, როგორც ჩანს, ამ განსხვავებას მარცხენამხრივი სიმსივნის მქონე ჯგუფი განაპირობებდა, რადგან მარჯვენამხრივი სიმსივნის მქონე პაციენტებში პანიტუმუმაბმა საერთო გადარჩენადობა მნიშვნელოვნად არ გააუმჯობესა: მათთვის საერთო გადარჩენადობის მედიანა პანიტუმუმაბით 20,2 თვე, ხოლო ბევაციზუმაბით 23,2 თვე იყო (HR = 1,09; 95% სანდოობის ინტერვალი = 0,79–1,51).

მოულოდნელად, პანიტუმუმაბი ბევაციზუმაბთან შედარებით კანის, ფრჩხილებისა და ლორწოვანი გარსების მეტ ტოქსიკურობას უკავშირდებოდა. ეს გვერდითი ეფექტები EGFR ინჰიბიტორებთანაა დაკავშირებული.

დოქტორმა იოშინომ ხაზი გაუსვა, რომ, მიუხედავად PARADIGM-ის იაპონიაში ჩატარებისა, არ არსებობს მიზეზი იმის დასაჯერებლად, რომ შედეგები არააზიელი პაციენტებისთვის შეუსაბამოა. მკურნალობამდე და მის შემდეგ აღებული პლაზმისა და სიმსივნური ქსოვილის ნიმუშებით ამჟამად ბიომარკერების ფართომასშტაბიანი ანალიზი მიმდინარეობს.

საბოლოოდ, PARADIGM-ის შედეგები ხაზს უსვამს მარცხენამხრივი კოლორექტული კიბოს მეტასტაზური დაავადების პირველი დიაგნოზისას RAS ტესტის მიხედვით საწყისი მკურნალობის დაგეგმვის მნიშვნელობას.