Panitumumab este superior bevacizumabului în cancerul colorectal metastatic de partea stângă, RAS-wild

Cercetările din ultimii ani au arătat că cancerele apărute în partea dreaptă și în partea stângă a intestinului gros au caracteristici genetice și clinice diferite. De aici a apărut întrebarea: alegerea unor medicamente diferite pentru tratament schimbă rezultatele bolii?

Intestinul gros are două componente, colonul și rectul, dar poate fi clasificat și în partea dreaptă și partea stângă. Modificările genetice (precum MSI-H și mutația BRAF) sunt mai frecvente în cancerele colonului drept. În cazul sindromului Lynch, tumora se află în colonul drept la majoritatea persoanelor; în plus, cancerele colonului drept sunt mai frecvente la femei. Cancerele colonului drept au caracteristici asemănătoare cancerelor intestinului subțire. Cancerele colonului stâng sunt mai frecvente la bărbați, iar instabilitatea cromozomială este mai frecventă în tumorile îndepărtate din colonul stâng; totodată, în tumorile colonului stâng ies în evidență mutațiile KRAS și p53.

Diferența dintre colonul drept și cel stâng în alegerea medicamentelor țintite

Stadiul 4 al cancerului de colon poate fi tratat, pe lângă chimioterapie, cu medicamente de nouă generație numite agenți biologici. Numeroase studii încearcă să afle în cazul căror pacienți medicamentele bevacizumab (Altuzan), cetuximab (Erbitux) și panitumumab (Vectibix), cunoscute drept medicamente țintite, sunt mai eficiente.

Mutația RAS

Proteina RAS, descoperită pentru prima dată într-un sarcom de șobolan apărut în urma unei infecții virale și denumită astfel de la „rat sarcoma”, are trei tipuri diferite: KRAS, NRAS și HRAS. Legată de fața internă a membranei celulare, această proteină, atunci când este activată de un stimul extern, transmite semnale în interiorul celulei și determină multiplicarea celulară. Dintre cele trei tipuri, apariția unei mutații în proteina KRAS se întâlnește în numeroase tipuri de cancer.

Această mutație genetică este prezentă în 40% dintre cancerele de colon metastatice. Numim cancerele de colon care prezintă această mutație RAS-mutant, iar pe cele care nu o prezintă RAS-wild. RAS-mutant este tipul de cancer de colon la ai cărui pacienți unele medicamente țintite (agenți biologici) nu par foarte eficiente. De aceea, pentru a alege medicamentele țintite utilizate în stadiul al patrulea, trebuie verificată această modificare genetică la toți pacienții cu cancer colorectal metastatic.

Studiul PARADIGM, remarcat la ASCO 2022

Pentru cancerul colorectal metastatic de partea stângă, de tip RAS-wild , studiul de fază III PARADIGM, care a comparat direct bevacizumab cu panitumumab, a clarificat care medicament țintit este mai eficient: rezultatul este în favoarea panitumumabului.

Panitumumab plus chimioterapie, ales ca tratament de primă linie pentru cancerul colorectal metastatic, a oferit cea mai lungă supraviețuire globală raportată până atunci într-un studiu prospectiv de fază III. Studiul, una dintre prezentările remarcabile ale Congresului ASCO 2022, a fost prezentat de dr. Takayuki Yoshino din Japonia.

Utilizarea panitumumabului, un inhibitor al receptorului factorului de creștere epidermal (EGFR), a crescut supraviețuirea globală cu 3,6 luni față de bevacizumab, inhibitor al receptorului factorului de creștere endotelial vascular (VEGF). Potrivit dr. Yoshino, supraviețuirea globală mediană a fost de 37,9 luni, față de 34,3 luni (raportul de hazard [HR] = 0,82; P = 0,031).

Dr. Yoshino a spus: „Mult timp s-a crezut că ordinea tratamentelor în cancerul colorectal metastatic nu contează, atât timp cât pacienții au acces la medicamente la un moment dat pe parcursul tratamentului”. „Acest studiu arată că, în cancerul colorectal metastatic de partea stângă, de tip RAS-wild, contează care este primul medicament țintit ales alături de chimioterapie și că adăugarea panitumumabului la chimioterapia FOLFOX [fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin] este superioară adăugării bevacizumabului.”

Studiul PARADIGM, la pacienți cu tumori de tip RAS-wild și cancer colorectal metastatic de partea stângă, este primul studiu prospectiv care compară superioritatea panitumumabului cu cea a bevacizumabului, în asociere cu chimioterapia standard de primă linie. În studiile CALGB/SWOG 80405 și FIRE-3, inhibitorul EGFR cetuximab fusese comparat cu bevacizumab, dar nu fusese făcută o evaluare prospectivă în funcție de localizarea tumorii. Analizele retrospective au arătat că inhibitorii EGFR sunt superiori tratamentului VEGF în prima linie pentru tumorile de partea stângă RAS-wild, dar, în lipsa datelor prospective, bevacizumab continuă să fie utilizat pe scară largă.

Detaliile studiului

Acest studiu clinic deschis și multicentric, desfășurat în Japonia, a repartizat aleatoriu pacienți care nu primiseră anterior chimioterapie și aveau tumori de tip RAS-wild să primească panitumumab plus FOLFOX6 modificat (m) sau bevacizumab plus mFOLFOX6. Supraviețuirea globală, criteriul principal de evaluare, a fost testată ierarhic la pacienții cu tumori de partea stângă, urmată de evaluarea în întregul grup de pacienți.

Analiza a inclus 823 de pacienți care îndeplineau criteriile esențiale de eligibilitate. În subgrupul cu tumori de partea stângă erau 312 pacienți care au primit panitumumab și 292 care au primit bevacizumab. Supraviețuirea globală la pacienții cu boală de partea stângă a fost analizată după 48 de evenimente, la o urmărire mediană de 61 de luni.

Avantajul de supraviețuire

La pacienții RAS-wild, panitumumab a îmbunătățit semnificativ supraviețuirea globală față de bevacizumab, atât la cei cu cancer de colon drept, cât și la cei cu cancer de colon stâng.

La pacienții cu tumori de partea stângă, supraviețuirea globală mediană a fost de 37,9 luni cu panitumumab, față de 34,3 luni cu bevacizumab (HR = 0,82; interval de încredere [IC] %95.798 = 0,68-0,99, P = 0,031).

Supraviețuirea mediană fără progresie a fost asemănătoare, dar rata de răspuns și rata rezecțiilor R0 (cu intenție curativă) au fost mai bune cu panitumumab.

Pentru toate tumorile, atât cele de partea stângă, cât și cele de partea dreaptă, panitumumab a oferit, de asemenea, rezultate semnificativ mai bune: supraviețuirea globală mediană a fost de 36,2 luni cu panitumumab, față de 31,3 luni (HR = 0,84; IC 95% = 0,72-0,98, P = . 030). Totuși, această diferență părea determinată de grupul cu tumori de partea stângă, deoarece panitumumab nu a îmbunătățit semnificativ supraviețuirea globală la pacienții cu tumori de partea dreaptă: pentru aceștia, supraviețuirea mediană a fost de 20,2 luni cu panitumumab și de 23,2 luni cu bevacizumab (HR = 1,09; IC 95% = 0,79–1,51).

În mod neașteptat, panitumumab a fost asociat cu mai multă toxicitate cutanată, unghială și mucoasă decât bevacizumab. Aceste reacții adverse sunt asociate inhibitorilor EGFR.

Dr. Yoshino a subliniat că, deși PARADIGM a fost desfășurat în Japonia, nu există niciun motiv pentru a considera că rezultatele nu sunt valabile la pacienții non-asiatici. În prezent, continuă o analiză amplă a biomarkerilor, folosind probe de plasmă și țesut tumoral colectate înainte și după tratament.

În concluzie, rezultatele PARADIGM subliniază importanța planificării tratamentului inițial în funcție de testarea RAS la primul diagnostic de boală metastatică în cancerul colorectal de partea stângă.