برتری پانیتوموماب بر بواسیزوماب در سرطان کولورکتال متاستاتیک سمت چپ از نوع RAS-wild

پژوهش‌های سال‌های اخیر نشان داده‌اند که سرطان‌های ایجادشده در سمت راست و چپ روده بزرگ ویژگی‌های ژنتیکی و بالینی متفاوتی دارند. به همین دلیل این پرسش مطرح شده است: آیا انتخاب داروهای متفاوت در درمان، پیامدهای بیماری را تغییر می‌دهد؟

روده بزرگ از دو بخش کولون و رکتوم تشکیل می‌شود؛ همچنین می‌توان آن را به شکلی دیگر به بخش راست و چپ تقسیم کرد. تغییرات ژنتیکی (مانند MSI-H و جهش BRAF) در سرطان‌های کولون راست شایع‌ترند. در بیشتر افراد مبتلا به سندرم لینچ، تومور در کولون راست قرار دارد و سرطان‌های کولون راست در زنان نیز شایع‌ترند. سرطان‌های کولون راست ویژگی‌هایی شبیه سرطان‌های روده باریک دارند. در مقابل، سرطان‌های کولون چپ در مردان شایع‌ترند و بی‌ثباتی ساختار کروموزومی در تومورهای برداشته‌شده از کولون چپ بیشتر دیده می‌شود؛ همچنین جهش‌های KRAS و p53 در تومورهای کولون چپ برجسته‌اند.

تفاوت کولون راست و چپ در انتخاب داروی هدفمند

برای درمان مرحله 4 سرطان کولون، افزون بر شیمی‌درمانی، داروهای نسل جدیدی به نام عوامل زیستی وجود دارند. مطالعات بسیاری می‌کوشند مشخص کنند داروهای هدفمند بواسیزوماب (Altuzan)، ستوکسیماب (Erbitux) و پانیتوموماب (Vectibix) که با این نام‌ها شناخته می‌شوند، در کدام بیماران اثربخشی بیشتری دارند.

جهش RAS

پروتئین RAS که نخستین بار در سارکوم موش ناشی از یک عفونت ویروسی کشف شد و نام خود را نیز از آن گرفته است (rat sarcoma)، سه نوع متفاوت دارد: KRAS، NRAS و HRAS. این پروتئین به سطح داخلی غشای سلول متصل است و با فعال شدن در پاسخ به یک محرک خارجی، با فرستادن پیام‌های درون‌سلولی باعث تکثیر سلول می‌شود. از میان این سه نوع، در بسیاری از انواع سرطان ایجاد جهش در پروتئین KRAS دیده می‌شود.

این جهش ژنتیکی در % 40 از سرطان‌های کولون متاستاتیک وجود دارد. سرطان‌های کولونی را که این جهش ژنتیکی را دارند RAS-mutant و موارد فاقد آن را RAS-wild می‌نامیم. RAS-mutant نوعی از سرطان کولون است که برخی داروهای هدفمند (عوامل زیستی) در بیماران مبتلا به آن چندان مؤثر به نظر نمی‌رسند. بنابراین برای انتخاب داروهای هدفمندی که در مرحله چهارم به کار می‌بریم، لازم است این تغییر ژنتیکی در همه بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال متاستاتیک بررسی شود.

مطالعه برجسته PARADIGM در ASCO 2022

برای سرطان کولورکتال متاستاتیک سمت چپ از نوع RAS-wild ، مطالعه فاز III موسوم به PARADIGM که بواسیزوماب و پانیتوموماب را مستقیماً مقایسه کرد، نشان داد کدام داروی هدفمند مؤثرتر است؛ نتیجه به نفع پانیتوموماب بود.

پانیتوموماب همراه با شیمی‌درمانی، هنگامی که به‌عنوان درمان خط اول سرطان کولورکتال متاستاتیک انتخاب شد، طولانی‌ترین بقای کلی را که تاکنون در یک مطالعه آینده‌نگر فاز III گزارش شده است فراهم کرد. این مطالعه که یکی از برجسته‌ترین ارائه‌های کنگره ASCO 2022 بود، توسط دکتر Takayuki Yoshino از ژاپن ارائه شد.

استفاده از پانیتوموماب، مهارکننده گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی (EGFR)، در مقایسه با بواسیزوماب، مهارکننده گیرنده فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (VEGF)، بقای کلی را 3,6 ماه افزایش داد. بنا بر گزارش دکتر Yoshino، میانه بقای کلی در برابر 34,3 ماه، به‌ترتیب 37,9 ماه بود (نسبت خطر [HR] = 0.82؛ P = .031).

دکتر Yoshino گفت: «مدت‌ها باور بر این بود که در سرطان کولورکتال متاستاتیک، تا زمانی که بیماران در مقطعی از درمان خود به داروها دسترسی داشته باشند، ترتیب درمان اهمیتی ندارد». او افزود: «این کارآزمایی نشان می‌دهد که در سرطان کولورکتال متاستاتیک سمت چپ از نوع RAS-wild، نخستین داروی هدفمندی که در کنار شیمی‌درمانی انتخاب می‌شود اهمیت دارد و افزودن پانیتوموماب به شیمی‌درمانی FOLFOX [فلورواوراسیل، لوکوورین، اگزالی‌پلاتین] بر افزودن بواسیزوماب برتری دارد.»

مطالعه PARADIGM، در بیماران دارای تومور RAS-wild و مبتلا به سرطان کولورکتال متاستاتیک سمت چپ، نخستین مطالعه آینده‌نگر است که برتری پانیتوموماب و بواسیزوماب را در ترکیب با شیمی‌درمانی استاندارد خط اول مقایسه می‌کند. در مطالعات CALGB/SWOG 80405 و FIRE-3، مهارکننده EGFR یعنی ستوکسیماب با بواسیزوماب مقایسه شده بود، اما ارزیابی آینده‌نگری بر اساس محل تومور انجام نشده بود. تحلیل‌های گذشته‌نگر نشان داده‌اند که مهارکننده‌های EGFR برای تومورهای سمت چپ از نوع RAS-wild در خط اول بر درمان VEGF برتری دارند، اما در نبود داده‌های آینده‌نگر، بواسیزوماب همچنان به‌طور گسترده استفاده می‌شود.

جزئیات مطالعه

این کارآزمایی بالینی چندمرکزی و بدون کورسازی در ژاپن، بیماران دارای تومور RAS-wild را که پیش‌تر شیمی‌درمانی دریافت نکرده بودند، به‌طور تصادفی به پانیتوموماب همراه با FOLFOX6 تعدیل‌شده (m) یا بواسیزوماب همراه با mFOLFOX6 اختصاص داد. بقای کلی به‌عنوان پیامد اصلی ابتدا به‌صورت سلسله‌مراتبی در بیماران دارای تومور سمت چپ آزموده شد؛ سپس ارزیابی در کل گروه بیماران انجام گرفت.

این تحلیل شامل 823 بیمار بود که معیارهای اصلی واجد شرایط بودن را داشتند. در زیرگروه تومورهای سمت چپ، 312 بیمار پانیتوموماب و 292 بیمار بواسیزوماب دریافت کردند. بقای کلی بیماران دارای بیماری سمت چپ پس از 61 ماه پیگیری میانه و وقوع 48 رویداد تحلیل شد.

مزیت بقا

در بیماران RAS-wild، پانیتوموماب در مقایسه با بواسیزوماب، بقای کلی را هم در سرطان کولون راست و هم در سرطان کولون چپ به‌طور معناداری بهبود داد.

در بیماران دارای تومور سمت چپ، میانه بقای کلی با پانیتوموماب 37.9 ماه و با بواسیزوماب 34.3 ماه بود (HR = 0.82؛ فاصله اطمینان %95.798 [GA] = 0.68-0.99، P = .031).

میانه بقای بدون پیشرفت بیماری مشابه بود، اما میزان پاسخ و میزان برداشت جراحی R0 (با هدف علاج) با پانیتوموماب بهتر بود.

در مجموع تومورهای هر دو سمت چپ و راست نیز پانیتوموماب نتیجه به‌طور معناداری بهتری داشت؛ میانه بقای کلی با پانیتوموماب 36.2 ماه و در گروه مقابل 31.3 ماه بود (HR = 0.84؛ %95 GA = 0.72-0.98، P = . 030). با این حال، به نظر می‌رسید این تفاوت ناشی از گروه بیماران دارای تومور سمت چپ باشد، زیرا پانیتوموماب بقای کلی بیماران دارای تومور سمت راست را به‌طور معناداری بهبود نداد: میانه بقای کلی آن‌ها با پانیتوموماب 20.2 ماه و با بواسیزوماب 23.2 ماه بود (HR = 1.09؛ %95 GA = 0.79–1.51).

به‌طور غیرمنتظره، پانیتوموماب با سمیت پوستی، ناخن و مخاطی بیشتری نسبت به بواسیزوماب همراه بود. این عوارض با مهارکننده‌های EGFR مرتبط‌اند.

دکتر Yoshino تأکید کرد که اگرچه PARADIGM در ژاپن انجام شده است، دلیلی وجود ندارد که تصور کنیم این نتایج برای بیماران غیرآسیایی معتبر نیستند. تحلیل گسترده نشانگرهای زیستی با استفاده از نمونه‌های پلاسما و بافت توموری جمع‌آوری‌شده پیش و پس از درمان، در حال انجام است.

در نتیجه، یافته‌های PARADIGM در سرطان کولورکتال سمت چپ، هنگام نخستین تشخیص بیماری متاستاتیک، بر اهمیت برنامه‌ریزی درمان اولیه بر اساس آزمون RAS تأکید می‌کنند.