Metastatik RAS-Wild sol kolorektal xərçəngdə panitumumab bevasizumabdan üstündür

Son illərdə aparılan tədqiqatlar yoğun bağırsağın sağ və sol tərəfində yaranan xərçənglərin fərqli genetik və klinik xüsusiyyətlərə malik olduğunu göstərdi. Buna görə belə bir sual yarandı: müalicədə fərqli dərmanların seçilməsi xəstəliyin nəticələrini dəyişirmi?

Yoğun bağırsaq kolon və düz bağırsaq olmaqla iki hissədən ibarətdir, bununla yanaşı, yoğun bağırsağı sağ və sol olaraq fərqli şəkildə də təsnif etmək mümkündür. Sağ kolon xərçənglərində genetik dəyişikliklər (MSI-H və BRAF mutasiyası və s.) daha çoxdur, Lynch sindromu olanların çoxunda şiş sağ kolondadır və sağ kolon xərçəngləri qadınlarda daha çox rast gəlinir. Sağ kolon xərçəngləri nazik bağırsaq xərçənglərinə oxşar xüsusiyyətlər göstərir. Sol kolon xərçəngləri isə kişilərdə daha çoxdur və sol kolondan çıxarılan şişlərin xromosom quruluşunda qeyri-sabitlik daha çox müşahidə olunur; həmçinin sol kolon şişlərində KRAS, p53 mutasiyaları ön plana çıxır.

Hədəfli dərman seçimində sağ-sol kolon fərqi

4-cü mərhələ kolon xərçənginin müalicəsi üçün kimyaterapiyaya əlavə olaraq bioloji agent adlanan yeni nəsil dərmanlar mövcuddur. Bir çox tədqiqat bevasizumab (Altuzan), setuksimab (Erbitux) və panitumumab (Vectibix) adlanan bu hədəfli dərmanların hansı xəstələrdə daha çox fayda verdiyini müəyyən etməyə çalışır.

RAS mutasiyası

İlk dəfə virus infeksiyasına bağlı yaranmış siçan sarkomasında aşkar edilən və adını buradan alan (rat sarcoma) RAS zülalının üç fərqli növü var (KRAS, NRAS və HRAS). Hüceyrənin daxili membranına bağlı bu zülal xarici qıcıqla aktivləşdikdə hüceyrədaxili siqnallar göndərərək hüceyrələrin çoxalmasına səbəb olur. Bu üç növdən KRAS zülalında mutasiya yaranması ilə bir çox xərçəng növündə qarşılaşırıq.

Metastatik kolon xərçənglərinin 40%-ında bu genetik mutasiya mövcuddur. Bu genetik mutasiyası olan kolon xərçənglərini RAS-mutant, olmayanları isə RAS-wild adlandırırıq. RAS-mutant kolon xərçəngi olan xəstələrdə bəzi hədəfli dərmanlar (bioloji agentlər) çox da effektiv görünmür. Buna görə dördüncü mərhələdə istifadə etdiyimiz hədəfli dərmanların seçilməsi üçün metastatik mərhələdəki bütün kolorektal xərçəng xəstələrində bu genetik dəyişikliyi yoxlamaq lazımdır.

ASCO 2022-də diqqət çəkən PARADIGM tədqiqatı

Sol tərəfli RAS-wild tip metastatik kolorektal xərçəng üçün hansı hədəfli dərmanın daha effektiv olduğu bevasizumab ilə panitumumabın birbaşa müqayisə edildiyi faza III PARADIGM tədqiqatında ortaya çıxdı; nəticə panitumumabın xeyrinədir.

Panitumumab və kimyaterapiya metastatik kolorektal xərçəngin birinci xətt müalicəsi kimi seçildikdə prospektiv faza III tədqiqatda indiyədək bildirilmiş ən uzun ümumi sağqalımı təmin etdi. 2022 ASCO Konqresinin ən diqqətçəkən təqdimatlarından biri olan bu tədqiqat Yaponiyadan Dr. Takayuki Yoshino tərəfindən təqdim edildi.

Epidermal böyümə amili reseptorunun (EGFR) inhibitoru olan panitumumabdan istifadə damar endotel böyümə amili reseptoru (VEGF) inhibitoru bevasizumab ilə müqayisədə ümumi sağqalımı 3,6 ay artırdı. Dr. Yoshinonun bildirdiyinə görə median ümumi sağqalım 34,3 aya qarşı müvafiq olaraq 37,9 ay idi (təhlükə nisbəti [HR] = 0.82; P = .031).

Dr. Yoshino dedi: “Metastatik kolorektal xərçəngdə xəstələrin müalicələrinin müəyyən mərhələsində dərmanlara çıxışı olduğu müddətcə müalicə ardıcıllığının vacib olmadığına uzun müddət inanılırdı”. “Bu sınaq RAS-wild tip və sol tərəfli metastatik kolorektal xərçəng üçün kimyaterapiyanın yanında seçilən ilk hədəfli dərmanın vacib olduğunu və FOLFOX [florourasil, leykovorin, oksaliplatin] kimyaterapiyasına panitumumab əlavə edilməsinin bevasizumab əlavə edilməsindən üstün olduğunu göstərir.”

PARADIGM tədqiqatı, RAS-wild tip metastatik kolorektal xərçəngi və sol tərəfli şişi olan xəstələrdə standart birinci xətt kimyaterapiya ilə kombinasiyada panitumumabın və bevasizumabın üstünlüyünü müqayisə edən ilk prospektiv (irəliyə dönük) tədqiqatdır. CALGB/SWOG 80405 və FIRE-3 tədqiqatlarında EGFR inhibitoru setuksimab bevasizumab ilə müqayisə edilmişdi, lakin şişin nahiyəsinə görə prospektiv qiymətləndirmə aparılmamışdı. Retrospektiv təhlillər EGFR inhibitorlarının sol tərəfli RAS-wild şişlər üçün birinci xətdə VEGF müalicəsindən üstün olduğunu göstərmişdir, lakin prospektiv məlumatlar olmadıqda bevasizumabdan geniş istifadə davam edir.

Tədqiqatın təfərrüatları

Yaponiyada aparılan bu açıq etiketli, çoxmərkəzli klinik tədqiqat əvvəllər kimyaterapiya almamış RAS-wild tip şişləri olan xəstələri panitumumab və modifikasiya olunmuş (m)FOLFOX6 və ya bevasizumab və mFOLFOX6 qruplarına təsadüfi qaydada ayırdı. Əsas sonlanma nöqtəsi kimi ümumi sağqalım sol tərəfli şişi olan xəstələrdə iyerarxik şəkildə test edildi; sonra bütün xəstə qrupunda qiymətləndirmə aparıldı.

Təhlilə əsas uyğunluq meyarlarına cavab verən 823 xəstə daxil idi. Sol tərəfli şişi olan xəstə alt qrupunda panitumumab alan 312 və bevasizumab alan 292 xəstə var idi. Ümumi sağqalım sol tərəfli xəstəliyi olanlarda median 61 aylıq izləmədə baş verən 48 hadisədən sonra təhlil edildi.

Sağqalım üstünlüyü

RAS-wild xəstələr üçün panitumumab həm sağ, həm də sol kolon xərçəngində bevasizumab ilə müqayisədə ümumi sağqalımı əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşdırdı.

Sol tərəfli şişi olan xəstələrdə median ümumi sağqalım panitumumab ilə 37.9 ay, bevasizumab ilə isə 34.3 ay idi (HR = 0.82; 95.798% etibar intervalı [GA] = 0.68-0.99, P = .031).

Median proqressiyasız sağqalım oxşar idi, lakin cavab dərəcəsi və R0 (sağaltmaq məqsədli) rezeksiya dərəcələri panitumumab ilə daha yaxşı idi.

Bütün sol və sağ tərəfli şişlər üzrə də panitumumab əhəmiyyətli dərəcədə daha yaxşı nəticə verdi; median ümumi sağqalım panitumumab ilə 36.2 ay, digər qrupda isə 31.3 ay idi (HR = 0.84; 95% GA = 0.72-0.98, P = . 030). Bununla belə, görünürdü ki, bu fərqi sol tərəfli şişi olan xəstə qrupu müəyyənləşdirir, çünki panitumumab sağ tərəfli şişi olan xəstələrdə ümumi sağqalımı əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşdırmadı: onlar üçün median ümumi sağqalım panitumumab ilə 20.2 ay, bevasizumab ilə isə 23.2 ay idi (HR = 1.09; 95% GA = 0.79–1.51).

Gözlənilmədən panitumumab bevasizumaba nisbətən daha çox dəri, dırnaq və selikli qişa toksikliyi ilə əlaqələndirildi. Bu yan təsirlər EGFR inhibitorları ilə əlaqəlidir.

Dr. Yoshino vurğuladı ki, PARADIGM Yaponiyada aparılsa da, bu nəticələrin asiyalı olmayan xəstələrə aid olmadığına inanmaq üçün heç bir səbəb yoxdur. Müalicədən əvvəl və sonra toplanan plazma və şiş toxuması nümunələri ilə genişmiqyaslı biomarker təhlili hazırda davam edir.

Nəticə olaraq PARADIGM-dən əldə edilən nəticələr sol tərəfli kolorektal xərçəngdə metastatik xəstəliyin ilk diaqnozu zamanı RAS testinə əsasən başlanğıc müalicənin planlaşdırılmasının əhəmiyyətini vurğulayır.