Son yıllarda yapılan araştırmalar, kalın bağırsağın sağ ve sol tarafında ortaya çıkan kanserlerin farklı genetik ve klinik özelliklere sahip olduğunu gösterdi. Bu nedenle akla şu soru gelmiştir: tedavide farklı ilaçlar seçmek hastalık sonuçlarını değiştirir mi?

Kalın bağırsa kolon ve rektum olartak iki kısımdan oluşur, bununla birlikte kalın bağırsağı sağ ve sol olarak da farklı bir şekilde sınıflandırmak mümkündğür. Sağ kolon kanserlerinde genetik değişiklikler (MSI-H ve BRAF mutasyonu vb) daha sıktır, Lynch sendromluların çoğunda tümör sağ kolondadır ve ayrıca sağ kolon kanserleri kadınlarda daha sık görülür. Sag kolon kanserleri ince barsak kanserlerine benzer özellik gösterir. Sol kolon kanserleri ise erkeklerde daha sıktır ve sol kolondan çıkarılan tümörlerin kromozomal yapısında kararsızlık daha sıktır, ayrıca sol kolon tümörlerinde KRAS, p53 mutasyonları ön plana çıkmaktadır.

Akıllı İlaç Seçiminde Sağ-Sol Kolon Farkı

4. evre kolon kanseri tedavisi için kemoterapilere ek olarak biyolojik ajan olarak adlandırılan yeni nesil ilaçlar mevcuttur. Birçok çalışma, bevasizumab (Altuzan), setuksimab (Erbitux) ve panitumumab (Vectibix) olarak adlandırılan bu hedefe yönelik ilaçların hangi hastalarda daha fazla işe yaradığını saptamaya çalışmaktadır.

RAS Mutasyonu

İlk olarak bir virus infeksiyonuna bağlı gelişen fare sarkomunda keşfedilen ve adını buradan alan (rat sarcoma) RAS proteini üç farklı tiptedir (KRAS, NRAS ve HRAS). Hücre iç zarına bağlı olan bu protein dış uyaranla aktifleşince hücre içi sinyaller yollayarak hücre çoğalmasına neden olur. Bu üç tipten KRAS proteininde mutasyon meydana gelmesi pek çok kanser tipinde karşımıza çıkar.

Metastatik kolon kanserlerinin % 40’ında bu genetik mutasyon mevcuttur. Bu genetik mutasyon bulunan kolon kanserlerine RAS-mutant, bulunmayanlara RAS-wild diyoruz. RAS-mutant kolon kanserli hastalarda bazı hedefe yönelik ilaçlar (biyolojik ajanlar) pek etkili gözükmemektedir. Bu nedenle dördüncü evrede kullandığımız hedefe yönelik akıllı ilaçların seçimini yapmamız için metastatik evredeki bütün kolorektal kanserli hastalarda bu genetik değişikliğe bakmak gerekir.

ASCO 2022'de Dikkat Çeken PARADIGM Çalışması

Sol taraflı RAS-wild tip metastatik kolorektal kanser için hangi akıllı ilacın daha etkili olduğu, bevasizumab ve panitumumabın bire bir karşılaştırıldığı faz III PARADIGM çalışması ortaya çıktı; sonuç panitumumab lehine.

Panitumumab artı kemoterapi, metastatik kolorektal kanserin  birinci basamak tedavisi olarak tercih edildiğinde, ileriye dönük bir faz III çalışmada şimdiye kadar bildirilen en uzun genel sağkalımı sağladı. 2022 ASCO Kongresi'nin en dikkat çekici sunumlarından biri olan bu çalışma, Japonya'dan Dr. Takayuki Yoshino tarafından sunuldu.

Epidermal büyüme faktörü reseptörünün (EGFR) bir inhibitörü olan panitumumab kullanımı, vasküler endotelyal büyüme faktörü reseptörü (VEGF) inhibitörü bevasizumab ile karşılaştırıldığında genel sağkalımı 3,6 ay artırdı. Dr. Yoshino'nun bildirdiğine göre, ortanca genel sağkalım 34,3 aya karşı sırasıyla 37,9 aydı (tehlike oranı [HR] = 0.82; P = .031).

Dr. Yoshino, "Metastatik kolorektal kanserde tedavi sırasının, hastaların tedavilerinin bir noktasında ilaçlara erişimleri olduğu sürece önemli olmadığına uzun zamandır inanılıyordu" dedi. "Bu deneme, RAS-wild tip ve sol taraflı metastatik kolorektal kanser için, kemoterapinin yanında seçilecek olan ilk akıllı ilacın önemli olduğunu ve FOLFOX [florourasil, lökovorin, oksaliplatin] kemoterapisinin yanına panitumumab eklemenin, bevasizumab eklemeye göre daha üstün olduğunu göstermektedir."

PARADIGM çalışması, RAS-wild tip metastatik kolorektal kanserli ve tümörü sol taraflı hastalarda standart birinci basamak kemoterapi ile kombinasyon halinde panitumumab ile bevasizumabın üstünlüğünü karşılaştıran ilk prospektif (ileriye dönük) çalışmadır. CALGB/SWOG 80405 ve FIRE-3 çalışmalarıdna, EGFR inhibitörü setuksimab, bevasizumab ile karşılaştırılmıştı, ancak tümör bölgesine göre ileriye dönük bir değerlendirme yapılmamıştı. Retrospektif analizler, EGFR inhibitörlerinin, sol taraflı RAS-wild tümörler için birinci basamakta VEGF tedavisinden daha üstün olduğunu göstermiştir, ancak ileriye dönük verilerin yokluğunda, bevasizumab yaygın olarak kullanılmaya devam etmektedir.

Çalışma Detayları

Japonya'da yürütülen açık etiketli çok merkezli bu klinik çalışma, daha önce kemoterapi almamış RAS-wild tip tümörleri olan hastaları panitumumab artı modifiye (m)FOLFOX6 veya bevasizumab artı mFOLFOX6'ya rastgele atadı. Birincil son nokta olarak genel sağkalım, sol taraflı tümörleri olan hastalarda hiyerarşik olarak test edildi; bunu tüm hasta grubunda değerlendirme izledi.

Analiz temel uygunluk kriterlerini karşılayan 823 hastayı içeriyordu. Sol taraflı tümörleri olan hasta alt grubunda panitumumab alan 312 hasta ve bevasizumab alan 292 hasta vardı. Genel sağkalım, sol taraflı hastalığı olan hastalarda, ortanca 61 aylık takipte meydana gelen 48 olaydan sonra analiz edildi.

Sağkalım Avantajı

RAS-wild hastalar için panitumumab hem sağ hem sol kolon kanserli hastalarda bevasizumaba karşı genel sağkalımı önemli ölçüde iyileştirdi.

Sol taraflı tümörleri olan hastalarda, ortanca genel sağkalım panitumumab ile 37.9 aya karşılık bevasizumab ile 34.3 aydı (HR = 0.82; %95.798 güven aralığı [GA] = 0.68-0.99, P = .031).

Ortanca progresyonsuz sağkalım benzerdi, ancak yanıt oranı ve R0 (küratif amaçlı) rezeksiyon oranları panitumumab ile daha iyiydi.

Hem sol hem de sağ taraflı tümörlerin hepsi için, panitumumab da önemli ölçüde daha iyi sonuç verdi; ortanca genel sağkalım panitumumab ile 36.2 aya karşılık 31.3 aydı (HR = 0.84; %95 GA = 0.72-0.98, P = . 030). Bununla birlikte, bu fark, sol taraflı tümörü olan hasta grubu tarafından yönlendiriliyor gibi görünüyordu, çünkü panitumumab, sağ taraflı tümörleri olan hastalarda genel sağkalımı anlamlı derecede iyileştirmedi: onlar için ortanca genel sağkalım, panitumumab ile 20.2 ay ve bevasizumab ile 23.2 ay idi (HR = 1.09; %95 GA = 0.79–1.51).

Beklenmedik bir şekilde, panitumumab, bevasizumabdan daha fazla cilt, tırnak ve mukozal toksisite ile ilişkilendirildi. Bu yan etkiler EGFR inhibitörleri ile ilişkilidir.

Dr. Yoshino, PARADIGM'in Japonya'da yürütülmesine rağmen, bu sonuçların Asyalı olmayan hastalar için geçerli olmadığına inanmak için hiçbir neden olmadığını vurguladı. Tedaviden önce ve sonra toplanan plazma ve tümör dokusu örnekleri kullanılarak büyük ölçekli biyobelirteç analizi şu anda devam etmektedir.

Sonuç olarak PARADIGM'den elde edilen sonuçlar, sol taraflı kolorektal kanserde metastatik hastalığın ilk tanısında RAS testine göre başlangıç ​​tedavisinin planlanmasının önemini vurgulamaktadır.