Panitumumab ist Bevasizumab bei metastasiertem linksseitigem RAS-Wild-Kolorektalkrebs überlegen

Studien der vergangenen Jahre zeigten unterschiedliche genetische und klinische Merkmale von Krebserkrankungen im rechten und linken Dickdarm. Daher stellte sich die Frage: Verändert die Wahl verschiedener Medikamente die Behandlungsergebnisse?

Der Dickdarm besteht aus Kolon und Rektum; er lässt sich aber auch in einen rechten und einen linken Bereich einteilen. Genetische Veränderungen wie MSI-H und BRAF-Mutationen sind bei rechtsseitigem Kolonkrebs häufiger. Bei den meisten Menschen mit Lynch-Syndrom liegt der Tumor im rechten Kolon; rechtsseitiger Kolonkrebs ist außerdem bei Frauen häufiger. Er ähnelt Dünndarmkrebs. Linksseitiger Kolonkrebs tritt dagegen häufiger bei Männern auf; die Chromosomenstruktur linksseitiger Tumoren ist häufiger instabil. Zudem stehen bei ihnen KRAS- und p53-Mutationen im Vordergrund.

Rechts-links-Unterschiede bei der Wahl zielgerichteter Medikamente

Im 4. Stadium stehen zur Behandlung von Kolonkrebs neben Chemotherapien neuere Medikamente namens biologische Wirkstoffe zur Verfügung. Viele Studien untersuchen die zielgerichteten Medikamente Bevasizumab (Altuzan), Setuksimab (Erbitux) und Panitumumab (Vectibix), um herauszufinden, bei welchen Patienten sie am wirksamsten sind.

RAS-Mutation

Das RAS-Protein wurde erstmals in einem durch Virusinfektion verursachten Mäusesarkom entdeckt und danach benannt (rat sarcoma). Es gibt drei Formen: KRAS, NRAS und HRAS. Das an der Innenseite der Zellmembran gebundene Protein wird durch äußere Reize aktiviert und sendet Signale in die Zelle, die ihre Vermehrung auslösen. Von diesen drei Formen treten beim KRAS-Protein Mutationen bei vielen Krebsarten auf.

Bei 40% der metastasierten Kolonkarzinome liegt diese genetische Mutation vor. Kolonkrebs mit dieser Mutation nennen wir RAS-mutant, ohne diese Mutation RAS-wild. RAS-mutant geprägter Kolonkrebs spricht offenbar auf manche zielgerichteten Medikamente (biologische Wirkstoffe) weniger gut an. Deshalb muss diese genetische Veränderung bei allen Patienten mit metastasiertem Kolorektalkrebs untersucht werden, um die im vierten Stadium eingesetzten zielgerichteten Medikamente auszuwählen.

Die auf der ASCO 2022 besonders beachtete PARADIGM-Studie

Bei linksseitigem RAS-wild metastasiertem Kolorektalkrebs zeigte der direkte Vergleich von Bevasizumab und Panitumumab in der Phase-III-Studie PARADIGM, welches zielgerichtete Medikament wirksamer ist: das Ergebnis fiel zugunsten von Panitumumab aus.

Panitumumab zusammen mit Chemotherapie als Erstlinienbehandlung des metastasierten Kolorektalkrebses führte zum bislang längsten in einer prospektiven Phase-III-Studie berichteten Gesamtüberleben. Dr. Takayuki Yoshino aus Japan stellte die Arbeit als einen der besonders beachteten Beiträge auf dem ASCO-Kongress 2022 vor.

Panitumumab, ein Hemmer des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR), verlängerte gegenüber dem Hemmer des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktorrezeptors (VEGF) Bevasizumab das Gesamtüberleben um 3,6 Monate. Laut Dr. Yoshino betrug das mediane Gesamtüberleben 37,9 gegenüber 34,3 Monaten (Hazard Ratio [HR] = 0,82; P = 0,031).

Dr. Yoshino sagte: "Lange wurde angenommen, dass die Reihenfolge der Behandlung bei metastasiertem Kolorektalkrebs keine Rolle spielt, solange die Patienten irgendwann im Behandlungsverlauf Zugang zu den Medikamenten erhalten". "Diese Studie zeigt, dass bei linksseitigem metastasiertem RAS-wild-Kolorektalkrebs das zuerst neben der Chemotherapie gewählte zielgerichtete Medikament wichtig ist und dass Panitumumab zusätzlich zur FOLFOX-Chemotherapie [Fluorouracil, Leucovorin, Oxaliplatin] Bevasizumab überlegen ist."

Die PARADIGM-Studie verglich bei RAS-wild metastasiertem Kolorektalkrebs mit linksseitigem Tumor als erste prospektive Studie die Überlegenheit von Panitumumab und Bevasizumab in Kombination mit einer Standard-Erstlinienchemotherapie. In CALGB/SWOG 80405 und FIRE-3 war der EGFR-Hemmer Setuksimab mit Bevasizumab verglichen worden, jedoch ohne prospektive Bewertung nach Tumorlage. Rückblickende Analysen zeigten, dass EGFR-Hemmer bei linksseitigen RAS-wild Tumoren in der Erstlinie einer VEGF-Therapie überlegen sind. Ohne prospektive Daten wird Bevasizumab jedoch weiterhin häufig eingesetzt.

Studiendetails

Die offene multizentrische Studie in Japan teilte Patienten ohne vorherige Chemotherapie und mit RAS-wild Tumoren zufällig Panitumumab mit modifiziertem (m)FOLFOX6 oder Bevasizumab mit mFOLFOX6 zu. Der primäre Endpunkt Gesamtüberleben wurde zunächst hierarchisch bei Patienten mit linksseitigen Tumoren und anschließend in der gesamten Patientengruppe geprüft.

Die Analyse umfasste 823 Patienten, die die grundlegenden Einschlusskriterien erfüllten. In der Untergruppe mit linksseitigen Tumoren erhielten 312 Panitumumab und 292 Bevasizumab. Das Gesamtüberleben bei linksseitiger Erkrankung wurde nach 48 Ereignissen bei einer medianen Nachbeobachtung von 61 Monaten analysiert.

Überlebensvorteil

Bei RAS-wild-Patienten verbesserte Panitumumab gegenüber Bevasizumab das Gesamtüberleben sowohl bei rechts- als auch bei linksseitigem Kolonkrebs signifikant.

Bei linksseitigen Tumoren betrug das mediane Gesamtüberleben mit Panitumumab 37,9 gegenüber 34,3 Monaten mit Bevasizumab (HR = 0,82; 95,798% Konfidenzintervall [KI] = 0,68-0,99, P = 0,031).

Das mediane progressionsfreie Überleben war ähnlich; Ansprechrate und R0-Resektionsrate (mit Heilungsabsicht) waren mit Panitumumab jedoch besser.

Auch für alle links- und rechtsseitigen Tumoren zusammen ergab Panitumumab signifikant bessere Ergebnisse: Das mediane Gesamtüberleben betrug 36,2 gegenüber 31,3 Monaten (HR = 0,84; 95% KI = 0,72-0,98, P = . 030). Dieser Unterschied schien jedoch von der Gruppe mit linksseitigen Tumoren bestimmt zu werden. Bei rechtsseitigen Tumoren verbesserte Panitumumab das Gesamtüberleben nämlich nicht signifikant: Hier betrug es mit Panitumumab 20,2 und mit Bevasizumab 23,2 Monate (HR = 1,09; 95% KI = 0,79–1,51).

Unerwartet war Panitumumab mit mehr Haut-, Nagel- und Schleimhauttoxizität als Bevasizumab verbunden. Diese Nebenwirkungen hängen mit EGFR-Hemmern zusammen.

Dr. Yoshino betonte, dass es trotz der Durchführung von PARADIGM in Japan keinen Grund gebe, an der Übertragbarkeit der Ergebnisse auf nichtasiatische Patienten zu zweifeln. Eine groß angelegte Biomarkeranalyse anhand von vor und nach der Behandlung gewonnenen Plasma- und Tumorgewebeproben läuft derzeit.

Die PARADIGM-Ergebnisse unterstreichen somit bei der Erstdiagnose einer metastasierten Erkrankung mit linksseitigem Kolorektalkrebs die Bedeutung einer RAS Testung für die Planung der anfänglichen Behandlung.