Панитумумаб превосходит бевацизумаб при метастатическом левостороннем колоректальном раке с RAS дикого типа

Исследования последних лет показали, что рак правой и левой половин толстой кишки имеет разные генетические и клинические особенности. Поэтому возник вопрос: меняет ли выбор разных препаратов результаты лечения?

Толстая кишка состоит из ободочной и прямой кишки; кроме того, ее можно разделять на правую и левую половины. При раке правой половины ободочной кишки чаще встречаются генетические изменения, например MSI-H и мутации BRAF. У большинства пациентов с синдромом Линча опухоль расположена в правой половине ободочной кишки; кроме того, правосторонний рак чаще встречается у женщин. По своим особенностям он напоминает рак тонкой кишки. Левосторонний рак ободочной кишки чаще встречается у мужчин; в удаленных левосторонних опухолях чаще наблюдается хромосомная нестабильность, а среди мутаций выделяются KRAS и p53.

Различия правой и левой половин кишки при выборе таргетного препарата

Стадия 4 рака ободочной кишки помимо химиотерапии доступны препараты нового поколения, называемые биологическими агентами. Среди них изучают бевацизумаб (Altuzan), цетуксимаб (Erbitux) и панитумумаб (Vectibix). Многие исследования пытаются установить, каким пациентам эти таргетные препараты помогают больше.

Мутация RAS

Белок RAS, впервые обнаруженный при связанной с вирусной инфекцией саркоме мышей и получивший отсюда название rat sarcoma, существует в трех разновидностях: KRAS, NRAS и HRAS. Этот белок прикреплен к внутренней поверхности клеточной мембраны. При активации внешним стимулом он посылает внутриклеточные сигналы, вызывающие размножение клетки. Из этих трех разновидностей в белке KRAS часто возникает мутация , встречающаяся при многих видах рака.

Эта генетическая мутация присутствует в 40% случаев метастатического рака ободочной кишки. Опухоли с такой мутацией называют RAS-mutant, а без нее — RAS-wild. При RAS-mutant раке ободочной кишки некоторые таргетные препараты — биологические агенты — выглядят малоэффективными. Поэтому для выбора таргетной терапии на четвертой стадии всем пациентам с метастатическим колоректальным раком необходимо исследовать это генетическое изменение.

Исследование PARADIGM, привлекшее внимание на ASCO 2022

При левостороннем RAS-wild метастатическом колоректальном раке вопрос о более эффективном таргетном препарате прояснило исследование фазы III PARADIGM, напрямую сравнившее бевацизумаб и панитумумаб. Результат оказался в пользу панитумумаба.

Панитумумаб в сочетании с химиотерапией в качестве первой линии лечения метастатического колоректального рака обеспечил самую продолжительную общую выживаемость, когда-либо зарегистрированную в проспективном исследовании фазы III. Эта работа стала одним из наиболее заметных докладов конгресса ASCO 2022; ее представил доктор Takayuki Yoshino из Японии.

Применение панитумумаба — ингибитора рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) — увеличило общую выживаемость на 3,6 месяца по сравнению с бевацизумабом, ингибитором рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF). Как сообщил доктор Yoshino, медиана общей выживаемости составляла 37,9 против 34,3 месяца соответственно (отношение рисков [HR] = 0,82; P = 0,031).

Доктор Yoshino сказал: «Долгое время считалось, что последовательность лечения при метастатическом колоректальном раке не имеет значения, если пациенты получают доступ к препаратам на каком-либо этапе терапии». «Это исследование показывает, что при левостороннем метастатическом колоректальном раке с RAS дикого типа выбор первого таргетного препарата, добавляемого к химиотерапии, важен. Добавление панитумумаба к FOLFOX — фторурацилу, лейковорину и оксалиплатину — превосходит добавление бевацизумаба.»

Исследование PARADIGM стало первой проспективной работой у пациентов с RAS-wild метастатическим колоректальным раком и левосторонней опухолью, сравнившей превосходство панитумумаба и бевацизумаба в сочетании со стандартной химиотерапией первой линии. В исследованиях CALGB/SWOG 80405 и FIRE-3 с бевацизумабом сравнивали ингибитор EGFR цетуксимаб, но проспективной оценки в зависимости от расположения опухоли не проводили. Ретроспективные анализы показали, что для левосторонних RAS-wild опухолей ингибиторы EGFR в первой линии превосходят терапию VEGF, однако в отсутствие проспективных данных бевацизумаб продолжает широко использоваться.

Подробности исследования

В этом открытом многоцентровом клиническом исследовании, проведенном в Японии, ранее не получавших химиотерапию пациентов с RAS-wild опухолями случайным образом распределили на панитумумаб с модифицированной (m)FOLFOX6 либо бевацизумаб с mFOLFOX6. Общую выживаемость как первичную конечную точку проверяли иерархически: сначала у пациентов с левосторонними опухолями, затем во всей группе.

Анализ включал 823 пациентов, соответствовавших основным критериям отбора. В подгруппе левосторонних опухолей 312 пациентов получали панитумумаб, а 292 — бевацизумаб. Общую выживаемость при левосторонней болезни проанализировали после 48 событий при медиане наблюдения 61 месяц.

Преимущество в выживаемости

У пациентов RAS-wild панитумумаб значительно улучшил общую выживаемость по сравнению с бевацизумабом как при правостороннем, так и при левостороннем раке ободочной кишки.

У пациентов с левосторонними опухолями медиана общей выживаемости составила 37,9 месяца с панитумумабом против 34,3 месяца с бевацизумабом (HR = 0,82; 95,798% доверительный интервал [ДИ] = 0,68-0,99, P = 0,031).

Медиана выживаемости без прогрессирования была сходной, но частота ответа и частота резекций R0 — с целью излечения — были лучше с панитумумабом.

Во всей группе как левосторонних, так и правосторонних опухолей панитумумаб тоже дал значительно лучший результат: медиана общей выживаемости составила 36,2 против 31,3 месяца (HR = 0,84; 95% ДИ = 0,72-0,98, P = . 030). Однако, по-видимому, это различие определялось группой левосторонних опухолей: при правосторонних опухолях панитумумаб не улучшил общую выживаемость статистически значимо. В этой группе медиана составила 20,2 месяца с панитумумабом и 23,2 месяца с бевацизумабом (HR = 1,09; 95% ДИ = 0,79–1,51).

Неожиданно панитумумаб был связан с большей токсичностью для кожи, ногтей и слизистых оболочек, чем бевацизумаб. Эти побочные эффекты характерны для ингибиторов EGFR.

Доктор Yoshino подчеркнул: хотя PARADIGM проводили в Японии, нет оснований считать результаты неприменимыми к неазиатским пациентам. В настоящее время продолжается крупномасштабный анализ биомаркеров с использованием образцов плазмы и опухолевой ткани, собранных до и после лечения.

Таким образом, результаты PARADIGM при первом выявлении метастатического левостороннего колоректального рака и определении статуса RAS подчеркивают важность планирования начальной терапии на основании результата этого теста.