بروتوكول علاج سرطان القولون والمستقيم النقيلي بـ Lonsurf وبيفاسيزوماب

تمثل هذه التوليفة خيارًا علاجيًا مهمًا يهدف إلى تحسين البقاء والسيطرة على المرض لدى المرضى الذين تلقوا سابقًا علاجات مكثفة.

هدف العلاج

الهدف الأساسي لتوليفة Lonsurf (تريفلوريدين/تيبيراسيل) وبيفاسيزوماب في الخط 3 لعلاج سرطان القولون والمستقيم النقيلي هو إبطاء تقدم المرض وتقليص الأورام أو تخفيف الأعراض المرتبطة بالسرطان. ويستهدف هذا العلاج السيطرة على المرض وإطالة عمر المرضى مع الحفاظ على جودة حياتهم، بدلًا من تحقيق الشفاء التام.  

تتحقق الفاعلية التآزرية لهذه التوليفة من خلال تدخل Lonsurf المباشر في DNA الخلايا السرطانية مسببًا موتها، ومنع بيفاسيزوماب تكوّن أوعية دموية للورم (تولد الأوعية)، مما يحرمه من التغذية. وقد حققت هذه الآلية المزدوجة تحسينات مهمة في البقاء الكلي (OS) والبقاء دون تقدم المرض (PFS) من خلال تأخير التقدم. وأظهرت دراسة SUNLIGHT أن هذه التوليفة، مقارنة بعلاج Lonsurf وحده، رفعت وسيط OS من 7.5 أشهر إلى 10.8 أشهر، ووسيط PFS من 2.4 أشهر إلى 5.6 أشهر. (https://www.drozdogan.com/metastatik-kolorektal-kanser-3-basamak-tedavisinde-lonsurf-ve-bevasizumab-fda-onayi-aldi/)

دواعي العلاج

تُستطب توليفة Lonsurf (تريفلوريدين/تيبيراسيل) وبيفاسيزوماب للبالغين المصابين بسرطان القولون والمستقيم النقيلي المستوفين للمعايير التالية:

• تلقي علاجات كيميائية سابقة قائمة على فلوروبيريميدين وأوكساليبلاتين وإيرينوتيكان.  
• تلقي علاج بيولوجي مضاد لـ VEGF (مثل نظام سابق يحتوي على بيفاسيزوماب).  
• تلقي علاج مضاد لـ EGFR إذا كان RAS من النمط البري.  

حققت هذه التوليفة فائدة سريرية مهمة خصوصًا لدى فئات المرضى المقاومين الذين تلقوا علاجات سابقة مكثفة جدًا.  

الحالات غير المناسبة للعلاج

فيما يلي الحالات التي ينبغي فيها عدم إعطاء توليفة Lonsurf (تريفلوريدين/تيبيراسيل) وبيفاسيزوماب أو استخدامها بحذر:

• القصور الكبدي الشديد: ينبغي عدم بدء Lonsurf لدى المرضى المصابين منذ البداية بقصور كبدي متوسط أو شديد (يُعرَّف بأنه بيليروبين كلي > 1.5 ضعف الحد الأعلى الطبيعي مع أي ارتفاع في AST).  
• القصور الكلوي الشديد: لدى مرضى القصور الكلوي الشديد الذين تبلغ تصفية الكرياتينين (CLcr) لديهم 15 إلى 29 mL/دقيقة، ينبغي خفض جرعة Lonsurf الابتدائية (إلى 20 mg/m2). ولا يُوصى بتعديل الجرعة الابتدائية لدى القصور الكلوي الخفيف أو المتوسط (CLcr من 30 إلى 89 mL/دقيقة).  
• جراحة كبرى حديثة أو جروح لم تلتئم: لأن بيفاسيزوماب قد يعيق التئام الجروح، ينبغي عدم إعطائه لمن خضعوا لجراحة كبرى خلال آخر 28 يومًا أو لديهم جروح جراحية غير ملتئمة. ويُوصى بعدم بدء بيفاسيزوماب لمدة لا تقل عن 28 يومًا بعد الجراحة الكبرى أو حتى التئام الجرح الجراحي بالكامل.  
• الحمل والرضاعة: قد يضر Lonsurf الجنين عند إعطائه للحامل. وينبغي نصح النساء القادرات على الإنجاب باستخدام وسيلة فعالة لمنع الحمل أثناء العلاج ولمدة لا تقل عن 6 أشهر بعد آخر جرعة. وبسبب احتمال السمية الجينية، ينبغي التوصية للرجال ذوي الشريكات القادرات على الإنجاب باستعمال الواقي الذكري أثناء العلاج ولمدة لا تقل عن 3 أشهر بعد آخر جرعة.  
• تفاعلات فرط الحساسية: ينبغي الحذر لدى من لديهم تاريخ فرط حساسية شديد لبيفاسيزوماب (بما فيه الصدمة التأقية) أو تفاعلات مرتبطة بالتسريب.  
• أهبة النزف أو اعتلال التخثر: ينبغي استعماله بحذر لدى المصابين بأهبة نزف خلقية أو اعتلال تخثر مكتسب، أو مع مضادات التخثر بجرعة كاملة.  
• ارتفاع ضغط الدم غير المضبوط: ينبغي استعمال بيفاسيزوماب بحذر لدى مرضى ارتفاع ضغط الدم الشديد أو غير المضبوط.  

حالة التغطية المالية من SGK

حالة تغطية Lonsurf وبيفاسيزوماب من صندوق الضمان الاجتماعي (SGK) في تركيا معقدة، وتشكل عادة عبئًا ماليًا مكلفًا على المرضى.

Lonsurf (تريفلوريدين/تيبيراسيل): اعتبارًا من عام 2025، يبلغ السعر التقريبي لـ Lonsurf نحو 102.159 TL ، ولا يغطيه SGK. ويستلزم ذلك حصول المرضى على الدواء بإمكاناتهم الخاصة أو اللجوء إلى المسارات القانونية.  

Altuzan (بيفاسيزوماب): السعر التقريبي لعام 2025 لدواء Altuzan المحتوي على بيفاسيزوماب هو 19.751 TL. ويغطي SGK بيفاسيزوماب (Altuzan) في علاج سرطانات عديدة، مثل أورام القولون والرئة والدماغ.

دواعي الاستعمال العلاجية: لسرطان القولون النقيلي 

• تغطي المؤسسة تكلفته عند استعماله مع 5-فلورويوراسيل/حمض الفولينيك أو 5-فلورويوراسيل/حمض الفولينيك/إيرينوتيكان في الخط الأول لعلاج سرطان القولون أو المستقيم النقيلي.
• تغطي المؤسسة تكلفته عند استعماله في الخط الثاني والخطوط اللاحقة لعلاج سرطان القولون أو المستقيم النقيلي الذي لم يُستخدم فيه بيفاسيزوماب في الخطوط السابقة، مع 5-فلورويوراسيل/حمض الفولينيك أو 5-فلورويوراسيل/حمض الفولينيك/إيرينوتيكان.
• تغطي المؤسسة تكلفته عند استعماله في الخط الأول لدى مرضى سرطان القولون أو المستقيم النقيلي الذين لم يتلقوا سابقًا علاجًا كيميائيًا مساعدًا، مع أوكساليبلاتين وكابيسيتابين أو 5-فلورويوراسيل/حمض الفولينيك.

استعمال بيفاسيزوماب خارج الاستطباب دون موافقة إضافية من TİTCK

• في سرطان القولون والمستقيم بالمرحلة 4: من المناسب استخدام فولفيري وبيفاسيزوماب في الخط التالي بعد تقدم المرض عقب فولفوكس وبيفاسيزوماب؛ واستخدام فولفوكس وبيفاسيزوماب في الخط التالي بعد تقدم المرض عقب فولفيري وبيفاسيزوماب.
• في سرطان القولون والمستقيم بالمرحلة 4: لدى المرضى الذين استجابوا سابقًا لعلاج يحتوي على بيفاسيزوماب، وبعد تدخل خط آخر من العلاج الجهازي بينهما، يُعد من المناسب إعادة التحدي ببيفاسيزوماب ضمن سلسلة علاجية، مع أنظمة كيميائية مختلفة عن العلاج الكيميائي السابق أو مماثلة له.
• في سرطان القولون والمستقيم بالمرحلة 4: لدى من استجابوا للعلاج الكيميائي وبيفاسيزوماب، من المناسب استخدام بيفاسيزوماب صيانيًا مع فوفا أو كابيسيتابين.

نطاق الجرعة

Lonsurf (تريفلوريدين/تيبيراسيل):

• تُحسب الجرعة الموصى بها بحسب مساحة سطح الجسم: 35 mg/m2، وتُقرب إلى أقرب زيادة مقدارها 5 mg.  
• طريقة الإعطاء: يُؤخذ فمويًا مرتين يوميًا خلال 1 ساعة بعد وجبتي الصباح والمساء.  
• برنامج العلاج: يُعطى خلال كل دورة مدتها 28 يومًا في الأيام 1. إلى 5. والأيام 8. إلى 12.، تليها فترة راحة مدتها 14 يومًا.  
• يستمر العلاج حتى يتوقف عن العمل أو تظهر آثار جانبية غير مقبولة.  
• ينبغي عدم تناول جرعة إضافية لتعويض الجرعات الفائتة أو المؤجلة.  

بيفاسيزوماب:

• يُعطى بيفاسيزوماب عادة بجرعة 5 mg/kg داخل الوريد كل 2 أسبوعين.  
• يستغرق التسريب الأول عادة 90 ± 10 دقائق. وقد تتراوح التسريبات التالية بين 30 و60 ± 10 دقائق.  
• يحدد الطبيب الجرعة بحسب الحالة الصحية العامة للمريض ونوع السرطان ومرحلته.

حالات خاصة تستلزم الانتباه

فيما يلي الحالات الخاصة المهمة والمراقبة اللازمة أثناء العلاج بتوليفة Lonsurf وبيفاسيزوماب:

• المراقبة الوثيقة لتعداد الدم: أكثر آثار Lonsurf شيوعًا وخطورة هو كبت نقي العظم (انخفاض تعداد الدم)، خصوصًا نقص العدلات (انخفاض خلايا الدم البيضاء)، وفقر الدم (انخفاض خلايا الدم الحمراء)، ونقص الصفيحات. لذلك ينبغي مراقبة تعداد الدم عن كثب قبل كل دورة علاجية، وعادة في اليوم 15. وقد يلزم تأخير الجرعات أو خفضها عند نقص العدلات الشديد.  
• تدبير ارتفاع ضغط الدم: قد يسبب بيفاسيزوماب ارتفاع ضغط الدم. وينبغي مراقبته قبل كل دورة علاجية وتدبير ارتفاع الضغط الشديد على نحو ملائم.  
• خطر النزف: يزيد بيفاسيزوماب خطر النزف. ورغم شيوع نزف الأنف، قد تحدث أيضًا نزوف أشد خطورة كالنزف المعدي المعوي أو الرئوي.  
• التئام الجروح: قد يعيق بيفاسيزوماب التئام الجروح. لذلك من المهم إيقاف العلاج مؤقتًا أو عدم بدئه إذا كان يُخطط لجراحة أو أُجريت جراحة حديثًا.  
• المضاعفات المعدية المعوية: يزداد خطر انثقاب الجهاز الهضمي (ثقب الأمعاء) وتكوّن الناسور مع بيفاسيزوماب. وقد تظهر أيضًا مع Lonsurf آثار معدية معوية كالإسهال والغثيان والقيء وألم البطن.  
• الأحداث الخثرية الصمية: قد يزيد بيفاسيزوماب خطر الجلطات الدموية (الأحداث الخثرية الصمية) في الأوردة (خثار الأوردة العميقة والانصمام الرئوي) والشرايين (السكتة الدماغية والنوبة القلبية).  
• البيلة البروتينية وتلف الكلى: قد يُطرح البروتين في البول (البيلة البروتينية) مع بيفاسيزوماب.  
• اختبارات وظائف الكبد: أُبلغ عن ارتفاع مستويات البيليروبين الدالة على أذية الكبد مع Lonsurf. وينبغي مراقبة وظائف الكبد بانتظام.  
• المرضى المسنون: لدى المرضى بعمر 65 عامًا فأكثر، أُبلغ عن ارتفاع تواتر نقص العدلات وفقر الدم ونقص الصفيحات من الدرجة 3 أو 4 مع Lonsurf وحده. أما مع بيفاسيزوماب، فقد يرتفع خطر الأحداث الخثرية الشريانية وانخفاض عدد خلايا الدم لدى من تجاوزوا 65 عامًا.  
• قيادة المركبات وتشغيل الآلات: أُبلغ عن النعاس والإغماء مع استعمال بيفاسيزوماب. وينبغي للمرضى الذين تظهر عليهم أعراض تؤثر في الرؤية أو التركيز أو القدرة على الاستجابة عدم قيادة المركبات وتشغيل الآلات حتى زوال الأعراض.  

الآثار الجانبية

تعكس الآثار الجانبية لتوليفة Lonsurf وبيفاسيزوماب اجتماع الآثار الجانبية الفردية لكلا الدواءين. وقد يزداد تواتر بعض الآثار في العلاج المركب مقارنة بعلاج Lonsurf وحده.  

الآثار الجانبية الشائعة جدًا (بتواتر ≥%30):

• انخفاض تعداد الدم (كبت نقي العظم): نقص العدلات (انخفاض خلايا الدم البيضاء): قد يظهر بنسبة %67 مع Lonsurf وحده، وتصل النسبة مع التوليفة إلى %80. وقد يزيد خطر العدوى الخطيرة.  
• فقر الدم (انخفاض خلايا الدم الحمراء): مع Lonsurf وحده بنسبة %77، ومع التوليفة حتى %68 قد يُلاحظ حدوثه.  
• نقص الصفيحات (انخفاض الصفيحات): قد يظهر بنسبة %42 مع Lonsurf وحده، وحتى %54 مع التوليفة.  
• التعب/الوهن: قد يظهر بنسبة %52 مع Lonsurf وحده، وحتى %45 مع التوليفة.  
• الغثيان: قد يظهر بنسبة %48 مع Lonsurf وحده، وحتى %37 مع التوليفة.  
• انخفاض الشهية: قد يظهر بنسبة %39 مع Lonsurf وحده، وحتى %30 مع التوليفة.  
• الإسهال: قد يظهر بأكثر من %20 مع Lonsurf وحده، وبأكثر من %20 مع التوليفة.  
• ارتفاع ضغط الدم (فرط ضغط الدم): شائع مع بيفاسيزوماب (حتى %12 من الدرجة 3-4).  
• الصداع: شائع مع بيفاسيزوماب.  
• ألم البطن: قد يظهر مع بيفاسيزوماب حتى %8 من الدرجة 3-4، ومع Lonsurf بأكثر من %20.  

آثار جانبية أقل شيوعًا لكنها مهمة (بتواتر %10-29 أو خطيرة):

• القيء: قد يظهر بأكثر من %20 مع Lonsurf.  
• تقرحات الفم (التهاب الغشاء المخاطي/التهاب الفم): قد تظهر بنسبة %8 مع Lonsurf، وبصورة شائعة مع بيفاسيزوماب.  
• نقص العدلات الحموي (نقص العدلات المصحوب بحمى): قد يظهر بنسبة %4 مع Lonsurf، وحتى %7 مع بيفاسيزوماب. ويزيد خطر العدوى الخطيرة. 
• متلازمة اليد والقدم (خلل الحس الاحمراري الراحي الأخمصي): قد تظهر بنسبة %2 مع Lonsurf، ويمكن ظهورها مع بيفاسيزوماب.  
• ارتفاع مستويات البيليروبين (علامة على تلف الكبد): قد يظهر حتى %36 مع Lonsurf.  
• النزف (الخطير): نزف الأنف (الرعاف) شائع مع بيفاسيزوماب، وقد تحدث نزوف خطيرة تشمل النزف المعدي المعوي والرئوي.  
• انثقاب الجهاز الهضمي/الناسور: يزداد الخطر مع بيفاسيزوماب.  
• مضاعفات التئام الجروح: اضطراب التئام الجروح مع بيفاسيزوماب.  
• الأحداث الخثرية الصمية: خطر الجلطات الدموية مع بيفاسيزوماب في الأوردة (DVT، PE) والشرايين (السكتة الدماغية، MI).  
• البيلة البروتينية: شائعة مع بيفاسيزوماب.  
• فرط الحساسية/تفاعلات التسريب: تفاعلات مع بيفاسيزوماب كضيق التنفس والاحمرار والطفح وانخفاض/ارتفاع ضغط الدم والقشعريرة والغثيان/القيء. وقد أُبلغ عن تفاعلات خطيرة تشمل الصدمة التأقية.  

تُدبَّر هذه الآثار الجانبية بتعديل الجرعات والعلاجات الداعمة والمراقبة السريرية الوثيقة. ومن المهم مراجعة اختصاصي صحي فورًا عند حدوث أي أثر جانبي.