Протокол лечения метастатического колоректального рака препаратами Lonsurf и бевацизумаб

Эта комбинация — важный вариант лечения, направленный на улучшение выживаемости и контроля заболевания у пациентов, ранее получивших интенсивную терапию.

Цель лечения

Основная цель комбинации Lonsurf (трифлуридин/типирацил) и бевацизумаба в 3-й линии лечения метастатического колоректального рака — замедлить прогрессирование заболевания, уменьшить опухоли или симптомы, связанные с раком. Вместо полного излечения лечение направлено на контроль заболевания, продление жизни пациентов и сохранение ее качества.  

Синергетическое действие комбинации обеспечивается тем, что Lonsurf непосредственно воздействует на ДНК раковых клеток, вызывая их гибель, а бевацизумаб блокирует образование кровеносных сосудов опухоли (ангиогенез), лишая ее питания. Этот двойной механизм задерживает прогрессирование и значительно улучшает общую выживаемость (OS) и выживаемость без прогрессирования (PFS). Исследование SUNLIGHT показало, что по сравнению с монотерапией Lonsurf комбинация увеличила медиану OS с 7,5 до 10,8 месяца, а медиану PFS — с 2,4 до 5,6 месяца. (https://www.drozdogan.com/metastatik-kolorektal-kanser-3-basamak-tedavisinde-lonsurf-ve-bevasizumab-fda-onayi-aldi/)

Показания к лечению

Комбинация Lonsurf (трифлуридин/типирацил) и бевацизумаба показана взрослым пациентам с метастатическим колоректальным раком, соответствующим следующим критериям:

• Предшествующая химиотерапия на основе фторпиримидина, оксалиплатина и иринотекана.  
• Предшествующая биологическая терапия против VEGF (например, схема с бевацизумабом).  
• При RAS дикого типа — предшествующая терапия против EGFR.  

Эта комбинация обеспечила значимую клиническую пользу, особенно у интенсивно предлеченных пациентов с рефрактерным заболеванием.  

Состояния, при которых лечение не подходит

Комбинацию Lonsurf (трифлуридин/типирацил) и бевацизумаба не следует применять либо необходимо использовать с осторожностью в следующих ситуациях:

• Тяжелая печеночная недостаточность: Не следует начинать Lonsurf при исходной умеренной или тяжелой печеночной недостаточности, определяемой как общий билирубин > 1,5 верхней границы нормы при любом повышении AST.  
• Тяжелая почечная недостаточность: При тяжелой почечной недостаточности с клиренсом креатинина (CLcr) от 15 до 29 mL/min начальную дозу Lonsurf необходимо снизить до 20 mg/m2. При легкой или умеренной почечной недостаточности (CLcr от 30 до 89 mL/min) коррекция начальной дозы не рекомендуется.  
• Недавняя большая операция или незажившие раны: Бевацизумаб может нарушать заживление ран, поэтому его не следует вводить пациентам, перенесшим большую операцию в последние 28 дней, или с незажившими хирургическими ранами. Рекомендуется не начинать бевацизумаб как минимум в течение 28 дней после большой операции и до полного заживления хирургической раны.  
• Беременность и грудное вскармливание: При применении у беременной Lonsurf может повредить плоду. Женщинам с репродуктивным потенциалом следует рекомендовать эффективную контрацепцию во время лечения и не менее 6 месяцев после последней дозы. Из-за потенциальной генотоксичности мужчинам, чьи партнерши могут забеременеть, следует рекомендовать презервативы во время лечения и не менее 3 месяцев после последней дозы.  
• Реакции гиперчувствительности: Осторожность необходима при серьезной гиперчувствительности к бевацизумабу (включая анафилактический шок) или инфузионных реакциях в анамнезе.  
• Геморрагический диатез или коагулопатия: Следует осторожно применять при врожденном геморрагическом диатезе, приобретенной коагулопатии или совместно с антикоагулянтами в полной дозе.  
• Неконтролируемая артериальная гипертензия: При тяжелой или неконтролируемой гипертензии бевацизумаб следует применять осторожно.  

Возмещение стоимости SGK

В Турции ситуация с возмещением стоимости Lonsurf и бевацизумаба Учреждением социального обеспечения (SGK) сложная и часто создает значительную финансовую нагрузку для пациентов.

Lonsurf (трифлуридин/типирацил): По состоянию на 2025 год приблизительная цена Lonsurf составляет 102159 TL , и SGK не возмещает его стоимость. Поэтому пациенты вынуждены самостоятельно приобретать препарат или обращаться к правовым механизмам.  

Altuzan (бевацизумаб): В 2025 году приблизительная цена Altuzan, содержащего бевацизумаб, составляет 19751 TL. SGK возмещает стоимость бевацизумаба (Altuzan) при лечении многих опухолей, в том числе толстой кишки, легкого и головного мозга.

Терапевтическое показание: метастатический рак толстой кишки 

• Стоимость покрывается учреждением при использовании в первой линии метастатического рака ободочной или прямой кишки совместно с 5-фторурацилом/фолиновой кислотой либо 5-фторурацилом/фолиновой кислотой/иринотеканом.
• Стоимость покрывается учреждением при использовании во второй и последующих линиях метастатического рака ободочной или прямой кишки, если бевацизумаб не применялся ранее, совместно с 5-фторурацилом/фолиновой кислотой либо 5-фторурацилом/фолиновой кислотой/иринотеканом.
• Стоимость покрывается учреждением при использовании в первой линии метастатического рака ободочной или прямой кишки у пациентов, ранее не получавших адъювантную химиотерапию, в сочетании с оксалиплатином и капецитабином либо 5-фторурацилом/фолиновой кислотой.

Применение бевацизумаба вне инструкции без дополнительного одобрения TİTCK

• При колоректальном раке стадии 4: после прогрессирования на FOLFOX с бевацизумабом допустима следующая линия FOLFIRI с бевацизумабом; после прогрессирования на FOLFIRI с бевацизумабом допустима следующая линия FOLFOX с бевацизумабом.
• При колоректальном раке стадии 4: у пациентов, ранее ответивших на лечение с бевацизумабом, после промежуточной другой линии системной терапии допустима одна серия повторного применения бевацизумаба с той же или иной схемой химиотерапии по сравнению с использованной ранее.
• При колоректальном раке стадии 4: у пациентов, ответивших на химиотерапию с бевацизумабом, допустима поддерживающая терапия бевацизумабом с FUFA или капецитабином.

Режим дозирования

Lonsurf (трифлуридин/типирацил):

• Рекомендуемая доза рассчитывается по площади поверхности тела: 35 mg/m2 с округлением до ближайшего шага 5 mg.  
• Способ приема: Принимать внутрь дважды в сутки, в течение 1 часа после утреннего и вечернего приема пищи.  
• График лечения: Применяется в дни с 1 по 5 и с 8 по 12 каждого 28-дневного цикла, после чего следует 14-дневный перерыв.  
• Лечение продолжают до утраты эффективности или появления неприемлемых нежелательных явлений.  
• Не следует принимать дополнительные дозы взамен пропущенных или отложенных.  

Бевацизумаб:

• Бевацизумаб обычно вводят внутривенно в дозе 5 mg/kg каждые 2 недели.  
• Первая инфузия обычно длится 90 ± 10 минут. Последующие инфузии могут продолжаться от 30 до 60 ± 10 минут.  
• Дозирование определяет врач с учетом общего состояния пациента, вида и стадии рака.

Особые меры предосторожности

Во время лечения комбинацией Lonsurf и бевацизумаба необходимо учитывать следующие важные ситуации и меры наблюдения:

• Тщательный контроль показателей крови: Наиболее частое и серьезное нежелательное явление Lonsurf — миелосупрессия (снижение показателей крови), особенно нейтропения (снижение белых клеток крови), анемия (снижение эритроцитов) и тромбоцитопения (снижение тромбоцитов). Поэтому показатели крови нужно тщательно контролировать перед каждым циклом и обычно в день 15. При тяжелой нейтропении может понадобиться отсрочка или снижение дозы.  
• Контроль артериальной гипертензии: Бевацизумаб может повышать артериальное давление. Его следует проверять перед каждым циклом, а тяжелую гипертензию — надлежащим образом лечить.  
• Риск кровотечения: Бевацизумаб повышает риск кровотечения. Носовые кровотечения встречаются часто, но возможны и более серьезные, например желудочно-кишечные или легочные.  
• Заживление ран: Бевацизумаб может нарушать заживление ран. Поэтому при планируемой или недавно перенесенной операции важно приостановить лечение или не начинать его.  
• Желудочно-кишечные осложнения: Бевацизумаб повышает риск желудочно-кишечной перфорации (прободения кишечника) и образования свищей. Lonsurf также может вызывать диарею, тошноту, рвоту и боль в животе.  
• Тромбоэмболические события: Бевацизумаб может повышать риск образования тромбов как в венах (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии), так и в артериях (инсульт, инфаркт).  
• Протеинурия и повреждение почек: При бевацизумабе возможно выделение белка с мочой (протеинурия).  
• Печеночные пробы: При Lonsurf сообщалось о повышении билирубина, указывающем на повреждение печени. Необходим регулярный контроль функции печени.  
• Пожилые пациенты: У пациентов в возрасте 65 лет и старше при монотерапии Lonsurf сообщалось о более высокой частоте нейтропении, анемии и тромбоцитопении 3 или 4 степени. При бевацизумабе у пациентов старше 65 лет может быть выше риск артериальных тромботических событий и снижения числа клеток крови.  
• Управление транспортом и механизмами: При бевацизумабе сообщалось о сонливости и обмороках. При симптомах, влияющих на зрение, концентрацию или скорость реакции, нельзя управлять транспортом и механизмами до их исчезновения.  

Нежелательные явления

Нежелательные явления комбинации Lonsurf и бевацизумаба отражают совокупность индивидуальных нежелательных явлений обоих препаратов. Частота некоторых из них при комбинации может быть выше, чем при монотерапии Lonsurf.  

Очень частые нежелательные явления (частота ≥30%):

• Снижение показателей крови (миелосупрессия): Нейтропения (снижение белых клеток крови): 67% при монотерапии Lonsurf и до 80% при комбинации. Может повышать риск серьезной инфекции.  
• Анемия (снижение эритроцитов): При монотерапии Lonsurf — до 77%, при комбинации — до 68% пациентов.  
• Тромбоцитопения (снижение тромбоцитов): До 42% при монотерапии Lonsurf и до 54% при комбинации.  
• Утомляемость/слабость: До 52% при монотерапии Lonsurf и до 45% при комбинации.  
• Тошнота: До 48% при монотерапии Lonsurf и до 37% при комбинации.  
• Снижение аппетита: До 39% при монотерапии Lonsurf и до 30% при комбинации.  
• Диарея: Более чем у 20% при монотерапии Lonsurf и более чем у 20% при комбинации.  
• Повышенное артериальное давление (гипертензия): Часто встречается при бевацизумабе (до 12% случаев 3-4 степени).  
• Головная боль: Часто встречается при бевацизумабе.  
• Боль в животе: При бевацизумабе до 8% случаев 3-4 степени, при Lonsurf — более 20%.  

Менее частые, но важные нежелательные явления (частота 10-29% или серьезные):

• Рвота: При Lonsurf может встречаться более чем у 20%.  
• Язвы полости рта (мукозит/стоматит): При Lonsurf — 8%, при бевацизумабе встречаются часто.  
• Фебрильная нейтропения (нейтропения с лихорадкой): При Lonsurf — 4%, при бевацизумабе — до 7%. Повышает риск серьезной инфекции. 
• Ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенная эритродизестезия): При Lonsurf — 2%, также может встречаться при бевацизумабе.  
• Повышение билирубина (признак повреждения печени): При Lonsurf может встречаться до 36%.  
• Кровотечение (серьезное): При бевацизумабе часто встречается носовое кровотечение (эпистаксис), возможны и серьезные кровотечения, включая желудочно-кишечные и легочные.  
• Желудочно-кишечная перфорация/свищ: Повышенный риск при бевацизумабе.  
• Осложнения заживления ран: Нарушение заживления ран при бевацизумабе.  
• Тромбоэмболические события: При бевацизумабе существует риск тромбов в венах (DVT, PE) и артериях (инсульт, MI).  
• Протеинурия: Часто встречается при бевацизумабе.  
• Гиперчувствительность/инфузионные реакции: При бевацизумабе возможны одышка, покраснение, сыпь, гипотензия/гипертензия, озноб, тошнота/рвота. Сообщалось о серьезных реакциях, включая анафилактический шок.  

Для контроля этих нежелательных явлений применяют коррекцию доз, поддерживающую терапию и тщательное клиническое наблюдение. При любом нежелательном явлении важно немедленно обратиться к медицинскому специалисту.